“三步法”對于化合物創造性評價的指導意義
案件背景
利伐沙班是一種新型口服抗凝藥，主要通過抑制凝血因子 Xa 的活性發揮抗凝作用。目前，利伐沙班已廣泛用于靜脈血栓栓塞性疾病的預防與治療，以及非瓣膜性房顫的卒中預防。與同類藥物華法林相比，利伐沙班具有起效迅速、療效可預測、顱內出血發生率低、無需常規凝血監測和常規調整劑量等優勢。在該藥物上市之前，主要是非口服的藥物如低分子肝素以及維生素K-拮抗劑，占領抗凝藥物市場主導地位，對于皮下/胃腸外注射的抗凝藥，其具有非選擇性抗凝和口服無效的缺陷，而華法林等已有口服抗凝藥又存在起效慢、治療指數窄和出血風險高的嚴重問題。因此，利伐沙班這種口服Xa抑制劑上市后，迅速占領市場。利伐沙班原研由拜耳/強生聯合開發，強生負責美國市場，拜耳負責美國以外的全球其他市場。利伐沙班專利授權日為2006年7月6日，最早于2008年9月獲得歐盟批準上市，2009年3月，利伐沙班在國內獲批上市，同年，利伐沙班進入國家醫保目錄，限用于下肢關節置換術后的患者。2017年，國家醫保目錄調整，利伐沙班又進入了新醫保報銷范圍，臨床醫保報銷的科室從外科擴大到了心血管內科。2020年利伐沙班全球銷售額達74.98億美元。2019年8月5日正大天晴仿制藥上市申請獲得國家藥品監督管理局批準。截至目前，已有17家國內知名藥企拿到了利伐沙班仿制藥上市批件。
從專利角度來說，拜耳公司利伐沙班原研化合物專利已于2020年底到期，然而，拜耳公司針對仿制藥的專利維權仍在進行，侵權訴訟涉及到多家國內知名藥企，該專利成為眾多仿制藥企上市該品種無法回避的阻礙。多家藥企為了全面掃除上市阻礙，于2019年8月開始先后針對該專利提出無效宣告請求，其中包括石藥歐意、正大天晴、南京天晴、南京生命能、南京恒生等公司。本案涉及的是南京天晴于2019年12月針對該專利提起的無效宣告請求。國家知識產權局經審理，于2020年9月3日作出第45997號無效宣告請求審查決定，維持該專利權有效。該案的審理焦點集中于化合物的創造性審查中對于最接近現有技術的選取、化合物核心結構的確定，以及如何尋找技術啟示的問題，上述問題也是藥物化合物專利審查的難點所在。
案情聚焦
本文受篇幅所限對于決定涉及的其他無效理由不作討論，將重點聚焦于對創造性的判斷。請求人使用了較多證據組合方式，均以證據3的化合物A作為最接近的現有技術。請求人認為涉案專利要求保護的化合物與化合物A結構接近，在涉案專利并沒有證明其具備預料不到技術效果的基礎上，涉案專利實際解決的技術問題僅在于提供一種結構類似的Xa抑制劑。由于二者結構上存在4個取代基上的區別，請求人分別采用不同證據主張現有技術對這四個位點給出了基團替換的技術啟示，從而得出不具備創造性的結論。而專利權人則認為，涉案專利要求保護的化合物與化合物A結構不接近，由此涉案專利解決的技術問題是提供一種不同母核的Xa抑制劑。然而，現有技術所有證據都不能就涉案專利的化合物母核結構給出技術啟示，因此，涉案專利具備創造性。雙方當事人對涉案專利實際解決技術問題的認定所引發的化合物創造性問題的判斷產生了較大爭議。
據此，本案合議組遵循化合物創造性評述的三步法原則。首先對涉案專利和現有技術化合物結構進行比對和分析，根據案中大量現有技術，分析了本案化合物的活性必需基團以及與現有技術中化合物的結構差異，并基于對這種結構改造所獲得的用途和/或效果進行構效分析的基礎上確定發明實際解決的技術問題;繼而分別對各個證據是否給出了進行相應結構改造可以獲得相應技術效果的技術啟示作出分析，最終對是否具備創造性作出判斷。具體為：
涉案專利權利要求1涉及如下結構的化合物或其可藥用鹽或水合物：(即利伐沙班化合物)。
證據3公開了具有Xa抑制特性的一類芐脒衍生物，其中請求人主張的最接近現有技術方案即化合物A 結構如下：
分析涉案專利化合物與證據3的化合物A的結構。二者相同點在于都具有苯基噁唑烷酮結構，區別在于：(1)權利要求1中噁唑烷酮右側為5-氯噻吩-2-基，而化合物A為4-氯苯基;(2)權利要求1中酰胺基氮原子上為氫，而化合物A為甲基;(3)權利要求1中亞苯基對位上為3-氧代嗎啉-4基，化合物A為甲脒基;(4)權利要求1中噁唑烷酮環是S異構體，化合物A未公開構型。
考察涉案專利和證據3的用途和效果。涉案專利提供了一種口服具有良好Xa抑制活性的化合物，其中利伐沙班是實施例44制備得到的化合物IC50為0.7nM，表1中公開了在動靜脈分流模型(大鼠)中口服或靜脈給藥后的抗血栓活性，口服ED50值為3mg/kg。證據3也記載其化合物具有Xa抑制活性，雖提供了多個制備例，但并未提供效果例和具體實驗數據。證據3公開的化合物通式為：
其中R1可以是-C(=NH)-NH2.R3是R5或-[C(R5)2]m-COOH5.R3與X一起還可以是-CO-N-,由此形成五元環,其中R3是-C=O,X是N;可以看出證據3通式中R1的定義均為芐脒基或其前體結構，且制備例中的化合物均是芐脒基。由于X和R3基團有多種定義，不是所有化合物均具有與涉案專利化合物共有的苯基噁唑烷酮部分。化合物A對應于通式中R3與X一起形成五元環的情形，證據3公開的制備例中一半以上化合物均沒有噁唑烷酮結構。基于此，證據3給出的技術信息是該類具有芐脒結構的化合物具有Xa抑制活性。可見，雖然涉案專利和證據3的化合物具有相同用途，但根據上述構效關系的分析，不難發現，證據3中芐脒基是其發揮Xa抑制活性的必需基團，而涉案專利化合物具有嗎啉結構而非芐脒結構。基于此，涉案專利實際解決的技術問題是，提供一種新型結構的Xa抑制劑。
綜合考量現有技術是否給出對證據3的化合物結構進行相應改造而具備同樣活性的技術啟示。如上所述，證據3是一種芐脒基為活性基團的Xa抑制劑，本領域技術人員從該現有技術出發，為了獲得更多不同結構的化合物，通常會選擇嘗試將芐脒基結構以外的其他位點取代基進行改進，而不是將其中的甲脒基替換為涉案專利化合物的嗎啉基。證據4和證據7均為Xa抑制劑的綜述類文章，其中列舉了肽類、芐脒、雙芐脒、非脒抑制劑;特別采用口袋理論指出芐脒抑制劑S1和S4口袋的芐脒結構是獲得Xa抑制活性不可缺少的部分，而證據3即為該類型抑制劑。除此之外，涉案專利化合物屬于非脒抑制劑，對此現有技術并未給出采用嗎啉基結構替換甲脒結構的技術啟示。證據6、9-13均涉及芐脒抑制劑，證據8涉及雙芐脒抑制劑，進一步佐證了證據3中芐脒基團不可或缺的事實。此外，證據5是一種酰胺類Xa抑制劑，請求人主張將其實施例1的嗎啉基和實施例7的氯代噻吩基分別與證據3的化合物A拼湊，但是這種對于無共同結構單元的化合物基團的替換缺乏理論依據。以上證據均指向了同一個事實，即證據3中芐脒結構是Xa抑制活性的必需基團，因此，該芐脒基中的甲脒是其不可或缺的基團，而現有技術并沒有給出將該甲脒基替換為涉案專利化合物中的氧代嗎啉基的技術啟示。
如上所述，本案所有證據都未教導對化合物A結構進行改進，將甲脒基替換為嗎啉基得到如涉案專利中化合物的噁唑烷酮并且仍具有良好的Xa抑制活性。通過以上分析，能夠得出，涉案專利的化合物與最接近現有技術結構差異較大，并且相關證據均表明面對證據3的芐脒抑制劑，本領域技術人員選擇改進的位點并不是使用其他基團替換芐脒，而是在保持該結構的基礎上對其他結構進行改進，此外，公知常識性證據也沒有給出相應結構改進的技術啟示。因此，在現有證據基礎上，涉案專利請求保護的化合物具備創造性。
本案中，雙方當事人對于涉案專利化合物與最接近現有技術之間結構是否接近的判斷產生較大分歧，因此得出了截然相反的創造性結論。無效決定從化合物最接近現有技術的尋找出發，探討了藥物化合物發明起點問題，并且詳細分析了本案化合物的必需結構基團以及與現有技術化合物的結構差異和構效關系，并基于進行這種結構改造所獲得的用途和/或效果確定發明實際解決的技術問題，以此確定涉案專利相對于現有技術的技術貢獻，該部分內容構建了創造性三步法中闡述化合物具有突出的實質性特點的關鍵基礎。
啟示與思考
本案闡釋了三步法在化合物創造性評價過程中的具體思路。對于機械比對化合物結構是否接近的誤區，進一步明確了在化合物的創造性判斷中，構效關系的分析是確定發明實際解決的技術問題以及分析現有技術是否存在相應技術啟示的關鍵內容。不難看出，在三步法指導下的化合物創造性評價中，能夠盡量避免機械對比化合物結構是否接近產生的主觀臆斷，據此得出的結論也更為客觀。
藥品專利糾紛早期解決機制剛剛實施，對于藥物化合物的專利挑戰越來越成為各藥企面臨的重要課題。本案對于化合物創造性的審查思路和評價方式，既為仿制藥企業在專利挑戰中的證據準備提供了借鑒，也為原研藥企業在專利申請過程如何維護其合法利益提供了參考。
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