原標題：裁判賞析 | 最接近的現有技術應是確定的技術方案
最接近的現有技術是創造性判斷的起點，作為起點的技術方案應是確定的技術方案，否則無法進行后續的創造性評價。
中華人民共和國 北京知識產權法院
行政判決書
(2018)京73行初3579號
原告：阿姆布埃克斯股份有限公司
法定代表人：喬鐵成，首席執行官。
委托代理人：左路，永新專利商標代理有限公司專利代理師。
委托代理人：寇飛，北京市永新智財律師事務所律師。
被告：中華人民共和國國家知識產權局
法定代表人：申長雨，局長。
委托代理人：張麗華，中華人民共和國國家知識產權局審查員。
委托代理人：劉新蕾，中華人民共和國國家知識產權局審查員。
審理經過
原告阿姆布埃克斯股份有限公司(簡稱阿姆布埃克斯公司)因發明專利申請駁回復審行政糾紛一案，不服被告原中華人民共和國國家知識產權局專利復審委員會(簡稱專利復審委員會)作出的第131141號復審決定(簡稱被訴決定)，于法定期限內向本院提起訴訟。本院受理后，依法組成合議庭，并于2020年6月19日依法公開開庭審理了本案。原告阿姆布埃克斯公司的委托代理人左路、寇飛，被告中華人民共和國國家知識產權局(簡稱國家知識產權局)的委托代理人張麗華、劉新蕾到庭參加了訴訟。本案現已審理終結。
被訴決定
被訴決定系專利復審委員會針對阿姆布埃克斯公司就名稱為“經修飾松弛素多肽及其用途”的第201180050176.2號發明專利申請(簡稱本申請)所提復審請求作出的，專利復審委員會在該決定中認定：
權利要求1請求保護的技術方案與對比文件1公開的內容相比，區別在于：對比文件1沒有公開在權利要求1中所述位點對A鏈進行非天然氨基酸的取代，所述非天然編碼氨基酸含有選自羰基、氨氧基、肼基、酰肼基、氨基脲基、疊氮基或炔基的官能團，所述非天然編碼氨基酸與聚合物連接，所述聚合物含有平均分子量在約0.1kDa和約100kDa之間的聚乙二醇;本申請中SEQ ID NO.6與對比文件1中SEQ ID NO.2的第1位氨基酸不同，前者為Ala，后者為Asp。基于上述區別技術特征可以確定，本發明實際解決的技術問題是：提供新的具有改善的藥用活性的經修飾松弛素多肽。
對于上述區別技術特征，本領域公知，松弛素是一種肽類激素，具有抑制心、腎纖維化等作用，是一種重要的治療性蛋白，并且對比文件1公開了對能夠結合松弛素超家族蛋白的生物學受體的松弛素超家族類似物存在需求，它們能夠提供更大范圍的治療干預機會(參見對比文件1說明書第[0012]段)，且對比文件1已教導了通過使氨基酸被類似的結構所替換，例如使用gem-二氨基烷基或烷基丙二酰等，能夠提供顯著延長的體內半衰期，因而本領域技術人員有動機對松弛素的修飾做進一步研究，以制備更多的具有改善的半衰期的經修飾松弛素多肽。對比文件2教導了通過將治療性蛋白例如松弛素的肽鏈上的氨基酸替換為非天然編碼氨基酸，并將多肽與聚乙二醇(即PEG)等水溶性聚合物偶合，能夠增加多肽的水溶性、延長血清半衰期等，從而改善藥物活性。同時，本領域公知對多肽進行PEG修飾通常可以增加其水溶性和半衰期(參見公知常識證據1)。
因此，本領域技術人員有動機對松弛素的肽鏈進行修飾，用非天然編碼氨基酸取代肽鏈中的天然氨基酸，并將非天然編碼氨基酸連接至PEG上以增強其藥用活性，例如增加水溶性、延長血清半衰期，而含有選自羰基、氨氧基、肼基、酰肼基、氨基脲基、疊氮基或炔基的官能團的氨基酸是已知的非天然編碼氨基酸，利用上述非天然編碼氨基酸進行取代屬于本領域技術人員可以根據需要作出的常規選擇。本領域已知松弛素由A鏈和B鏈組成，兩條鏈間以二硫鍵相連接，人類有三種編碼松弛素多肽的基因，分別為H1、H2、H3.其中H2編碼的松弛素-2是組織貯存以及血液循環中存在的主要形式，其B鏈含有與松弛素受體結合的位點，并且對比文件1還公開了所述B鏈肽類似物能夠綴合到松弛素超家族蛋白的A鏈(參見對比文件1說明書第[0081]段)，因此，本領域技術人員容易想到制備含有A鏈和B鏈的修飾的松弛素多肽，并且為了在改善其半衰期和水溶性的同時避免影響其結合活性和功能，其容易想到對H2編碼的松弛素-2多肽的A鏈的氨基酸用非天然氨基酸進行取代，在對比文件1已經公開了松弛素-2多肽的A鏈氨基酸序列的基礎上，對A鏈第1、5、13、18位氨基酸進行取代屬于容易做出的常規選擇;同時，其也容易想到對與A鏈或B鏈序列具有一定序列同一性和相同功能的氨基酸序列，例如本申請SEQ ID NO:6所示序列進行上述取代，以制備更多的可供選擇的經修飾松弛素多肽。至于合適的PEG平均分子量，則是根據需要通過常規實驗容易確定的。
因此，在對比文件1的基礎上結合對比文件2以及本領域公知常識和常用技術手段以獲得權利要求1請求保護的技術方案，對于本領域技術人員而言是顯而易見的，權利要求1不具備突出的實質性特點和顯著的進步，不具備《中華人民共和國專利法》(簡稱專利法)第二十二條第三款規定的創造性。同理，權利要求2-3、8-10不具備專利法第二十二條第三款規定的創造性。
此外，本申請其他權利要求也不具備創造性，據此，專利復審委員會作出被訴決定，維持國家知識產權局于2016年2月14日對本申請作出的駁回決定。
原告訴稱
原告阿姆布埃克斯公司不服被訴決定，在法定期限內起訴稱：被訴決定中的最接近現有技術引用的是對比文件1說明書第[0013]-[0015]、[0024]、[0072]、[0081]、[0084]段與對比文件1表1和序列表公開的內容，但上述內容無法結合成一個整體明確的技術方案。在對最接近現有技術的確定存在問題的情況下，被訴決定據此得出的權利要求1、2、13、15、16不具備創造性的結論有誤。相應地，被訴決定中有關引用上述獨立權利要求的從屬權利要求不具備創造性的認定亦有誤。據此，請求法院撤銷被訴決定并判令被告重新做出復審決定。
被告辯稱
被告國家知識產權局認為被訴決定認定事實清楚，適用法律正確，請求法院依法駁回原告的訴訟請求。
本院經審理查明
本申請是申請號為201180050176.2.名稱為“經修飾松弛素多肽及其用途”的發明專利申請，本申請的申請日為2011年8月17日，優先權日為2010年8月17日，公開日為2013年7月10日，申請人為阿姆布埃克斯公司，即本案原告。
經實質審查，國家知識產權局原審查部門于2016年2月14日以權利要求1-16不符合專利法第二十二條第三款的規定為由，駁回了本申請。駁回決定所依據的文本為：2013年4月17日本申請進入中國國家階段時提交的國際申請文件中文譯文的說明書第1-227頁(即第1-1326段)、說明書附圖第1-26頁、說明書摘要、說明書核苷酸和氨基酸序列表第1-38頁，以及2015年10月12日提交的權利要求第1-16項。
駁回決定所針對的權利要求書如下：
“1. 經修飾松弛素多肽，其含有非天然編碼氨基酸，其中：
(a)所述松弛素多肽含有松弛素A鏈多肽SEQ ID NO:4和松弛素B鏈多肽SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6.所述松弛素A和B鏈多肽序列在選自A鏈殘基1、A鏈殘基5、A鏈殘基13、A鏈殘基18、以及B鏈殘基7的位置被非天然編碼氨基酸的取代;
并且(b)所述非天然編碼氨基酸與聚合物連接，所述聚合物含有平均分子量在約0.1kDa和約100kDa之間的聚乙二醇;其中所述經修飾松弛素多肽是有生物活性的。
2. 含有非天然編碼氨基酸的經修飾松弛素多肽，其中：
(a)所述松弛素多肽含有松弛素A鏈多肽SEQ ID NO:4和松弛素B鏈多肽SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6.所述松弛素A和B鏈多肽序列在選自A鏈殘基1、A鏈殘基5、A鏈殘基13、A鏈殘基18、以及B鏈殘基7的位置被非天然編碼氨基酸的取代;
(b)所述非天然編碼氨基酸包含對乙酰基L-苯丙氨酸并且與聚合物連接;其中所述經修飾松弛素多肽是有生物活性的。
……
13. 權利要求1-3或6-9任一項的經修飾松弛素多肽的制藥用途。
……
15. 分離的核酸，其編碼松弛素A鏈多肽SEQ ID NO:4或松弛素B鏈多肽SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6.所述松弛素A和B鏈多肽序列在選自A鏈殘基1、A鏈殘基5、A鏈殘基13、A鏈殘基18、以及B鏈殘基7的位置被非天然編碼氨基酸的取代，其中所述多核苷酸包含至少一個選擇密碼子，所述選擇密碼子任選地選自由琥珀密碼子、赭石密碼子、蛋白石密碼子、獨特密碼子、稀有密碼子和四堿基密碼子組成的組，其中所述選擇密碼子編碼所述非天然編碼氨基酸。
16. 一種制備根據權利要求1-3或6-9任一項所述的經修飾松弛素多肽的方法，所述方法包括：在允許所述包含非天然編碼氨基酸的松弛素多肽表達的條件下，培養細胞，所述細胞包含(1)一種或多種編碼所述松弛素A鏈多肽和所述松弛素B鏈多肽、并含有編碼所述非天然編碼氨基酸的選擇密碼子的多核苷酸，(2)正交RNA合成酶和(3)正交tRNA;以及純化所述包含非天然編碼氨基酸的松弛素多肽。
駁回決定引用的對比文件如下：
對比文件1：US2007/0004619A1.公開日2007年1月4日。對比文件1公開了松弛素超家族蛋白成員的肽類似物，其具有結合松弛素蛋白超家族的受體的活性，產生所述類似物的方法，以及藥物組合物、治療方法和所述肽類似物的用途。
所述肽類似物的構象是受限制的，是松弛素超家族成員蛋白的B鏈的單鏈環狀肽類似物;所述蛋白選自胰島素、IGF-I、IGF-II、松弛素1、松弛素2、松弛素3、INSL3、INSL4、INSL5或INSL6.單體肽類似物通過對松弛素超家族蛋白的B鏈的轉向或環部分進行修飾而產生，所述修飾包括在α螺旋或β折疊碳所分開的小于6埃的間隔距離內，選擇至少一個第一和一個第二氨基酸殘基，并使第一和第二氨基酸交聯，該交聯導致所述類似物構象上的限制。INSL3或松弛素肽類似物序列中的一個或多個氨基酸，而不是交聯的第一和第二氨基酸，優選地被替換以修飾所述單體類似物的一種或多種生物學活性。
所述類似物可以通過使氨基酸被類似的結構所替換而產生，例如使用gem-二氨基烷基或烷基丙二酰，含有或不含修飾的末端或烷基、酰基或胺取代以修飾它們的電荷。使用此類可選擇的結構能夠提供顯著延長的體內半衰期，因為它們對生理學條件下的降解更具抗性。所述B鏈肽類似物能夠綴合到松弛素超家族蛋白的A鏈。所述的術語“生物學活性”包括但不限于對生物靶標的結合親和性、作用活性和體內穩定性(參見對比文件1說明書第[0013]-[0015]、[0024]、[0072]、[0081]、[0084]段)。
對比文件1公開了對能夠結合松弛素超家族蛋白的生物學受體的松弛素超家族類似物存在需求，它們能夠提供更大范圍的治療干預機會(參見對比文件1說明書第[0012]段)。對比文件1還公開了松弛素家族多個成員的A鏈和B鏈序列(參見對比文件1表1和序列表)，其SEQ ID NO.2和17分別為松弛素-2的B鏈和A鏈序列，它們分別與本申請SEQ ID NO.5和4的序列完全相同。
對比文件2：WO2008/077079A1.公開日2008年6月26日。對比文件2公開了增加多肽的治療半衰期、血清半衰期或循環時間的方法，所述方法包含用至少一個非天然氨基酸取代天然多肽中的任一個或多個氨基酸和/或使多肽與水溶性聚合物偶合;所述術語“水溶性聚合物”是指可溶于水性溶劑中的任何聚合物，這些水溶性聚合物包括(但不限于)聚乙二醇、聚乙二醇丙醛……這些水溶性聚合物與天然氨基酸多肽或非天然氨基酸多肽的偶合可產生改變，所述改變包括但不限于水溶性增加、血清半衰期增加或受到調節、相對于未經修飾的形式治療半衰期增加或受到調節、生物利用度增加、生物活性受到調節、循環時間延長、免疫原性受到調節、物理結合特性受到調節(包括但不限于聚集和多聚物形成、受體結合改變、與一種或多種結合伴侶的結合改變，以及受體二聚化或多聚化作用改變);所述多肽選自任何已知的治療性蛋白，所述蛋白已知對人類疾病、病癥或癥狀具有治療性作用，僅僅作為例舉，所述多肽選自α-1抗胰蛋白酶、血管抑素……松弛素、腎素……LDL受體和皮質酮受體(參見對比文件2說明書第[0025]、[00166]、[00333]段)。
阿姆布埃克斯公司對上述駁回決定不服，于2016年5月30日向專利復審委員會提出了復審請求，沒有修改申請文件。專利復審委員會受理該復審請求后，將其轉送至原審查部門進行前置審查，原審查部門在前置審查意見書中堅持原駁回決定。
專利復審委員會于2017年2月13日向阿姆布埃克斯公司發出復審通知書，阿姆布埃克斯公司于2017年5月31日提交了意見陳述書和權利要求書全文替換頁(共3頁16項)，相對于駁回決定所針對的權利要求書，所作修改在于：刪除原權利要求1和15中涉及“B鏈殘基7”的技術方案，并在原權利要求1和15中進一步限定“所述非天然編碼氨基酸含有選自羰基、氨氧基、肼基、酰肼基、氨基脲基、疊氮基或炔基的官能團”;刪除原權利要求2中涉及“B鏈殘基7”的技術方案;刪除原權利要求4中涉及“肼基、酰肼基、氨基脲基、疊氮基或炔基”的技術方案;將原權利要求6中的“羰基”修改為“所述羰基”。
修改后的權利要求1、2、4、15如下：
1. 經修飾松弛素多肽，其含有非天然編碼氨基酸，其中：
(a)所述松弛素多肽含有松弛素A鏈多肽SEQ ID NO：4和松弛素B鏈多肽SEQ ID NO：5或SEQ ID NO：6.所述松弛素A和B鏈多肽序列在選自A鏈殘基1、A鏈殘基5、A鏈殘基13以及A鏈殘基18的位置被非天然編碼氨基酸的取代，其中所述非天然編碼氨基酸含有選自羰基、氨氧基、肼基、酰肼基、氨基脲基、疊氮基或炔基的官能團;
并且(b)所述非天然編碼氨基酸與聚合物連接，所述聚合物含有平均分子量在約0.1kDa和約100kDa之間的聚乙二醇;其中所述經修飾松弛素多肽是有生物活性的。
2. 含有非天然編碼氨基酸的經修飾松弛素多肽，其中：
(a)所述松弛素多肽含有松弛素A鏈多肽SEQ ID NO：4和松弛素B鏈多肽SEQ ID NO：5或SEQ ID NO：6.所述松弛素A和B鏈多肽序列在選自A鏈殘基1、A鏈殘基5、A鏈殘基13以及A鏈殘基18的位置被非天然編碼氨基酸的取代;
(b)所述非天然編碼氨基酸包含對乙酰基L-苯丙氨酸并且與聚合物連接;其中所述經修飾松弛素多肽是有生物活性的。”
4. 權利要求1的經修飾松弛素多肽，其中所述非天然編碼氨基酸含有選自羰基或氨氧基的官能團。
15. 分離的核酸，其編碼松弛素A鏈多肽SEQ ID NO：4或松弛素B鏈多肽SEQ ID NO：5或SEQ ID NO：6.所述松弛素A和B鏈多肽序列在選自A鏈殘基1、A鏈殘基5、A鏈殘基13以及A鏈殘基18的位置被非天然編碼氨基酸的取代，其中所述非天然編碼氨基酸含有選自羰基、氨氧基、肼基、酰肼基、氨基脲基、疊氮基或炔基的官能團，其中所述多核苷酸包含至少一個選擇密碼子，所述選擇密碼子任選地選自由琥珀密碼子、赭石密碼子、蛋白石密碼子、獨特密碼子、稀有密碼子和四堿基密碼子組成的組，其中所述選擇密碼子編碼所述非天然編碼氨基酸。
在上述程序的基礎上，專利復審委員會于2017年9月26日作出被訴決定，維持國家知識產權局對本申請作出的駁回決定。
另查，根據中央機構改革部署，原國家知識產權局專利復審委員會的相關職責由國家知識產權局統一行使。
上述事實，有被訴決定、本申請權利要求書及說明書、對比文件1、對比文件2及庭審筆錄在案佐證。
本院認為
被訴決定在對本申請權利要求1的創造性評述中，記載的最接近現有技術來自對比文件1說明書的不同段落(即說明書第[0013]-[0015]、[0024]、[0072]、[0081]、[0084]段)，以及對比文件1表1和序列表。
庭審中被告指出在上述段落中，主要考慮的是第[0072]段，即“所述類似物可以通過使氨基酸被類似的結構所替換而產生，例如使用gem-二氨基烷基或烷基丙二酰，含有或不含修飾的末端或烷基、酰基或胺取代以修飾它們的電荷”。
被告認為基于上述內容并結合其他段落可以看出，通過對A鏈或B鏈的天然序列氨基酸進行取代可以獲得類似物，這一方案為最接近現有技術。
但本院認為，作為創造性判斷起點的最接近現有技術應該是確定的技術方案。第[0072]段雖然指出可以對A鏈或B鏈進行氨基酸取代，但無論是基于該段，還是被訴決定中引用的其他段落均無法確定究竟是對A鏈還是B鏈進行了取代，以及如果進行了取代，在哪些具體位點上進行了取代。可見，依據被訴決定中引用的內容無法得到確定的技術方案。
雖然依據上述內容無法確定最接近現有技術的具體內容，但因被訴決定已對區別特征作出認定，且本申請權利要求1的技術方案亦已確定，故可通過上述內容反推得出被訴決定認定的最接近現有技術的具體內容。
被訴決定中認定的區別特征為“對比文件1沒有公開在權利要求1中所述位點對A鏈進行非天然氨基酸的取代，所述非天然編碼氨基酸含有選自羰基、氨氧基、肼基、酰肼基、氨基脲基、疊氮基或炔基的官能團，所述非天然編碼氨基酸與聚合物連接，所述聚合物含有平均分子量在約0.1kDa和約100kDa之間的聚乙二醇;本申請中SEQ ID NO.6與對比文件1中SEQ ID NO.2的第1位氨基酸不同，前者為Ala，后者為Asp”。
因本申請權利要求1的B鏈中并未進行氨基酸取代，而該特征未被認定為區別特征，故可推知被訴決定中使用的最接近現有技術中的B鏈并未進行氨基酸取代。但至于A鏈是否存在氨基酸取代，被訴決定中認定的區別特征是本申請“所述位點對A鏈進行非天然氨基酸的取代”，對這一認定存在兩種理解：最接近現有技術中的A鏈未進行非天然氨基酸的取代;最接近現有技術中的A鏈雖然進行了非天然氨基酸的取代，但其取代的位點與本申請不同。因庭審中被告未能明確應采用哪一種理解，故即便從區別特征進行反推，且考慮被告在庭審中的陳述，亦無法確定被訴決定中所使用的最接近現有技術的技術方案。
基于上述分析，無論從任一角度，均無法確定被訴決定中作為最接近現有技術使用的技術方案的具體內容。因最接近現有技術的確定是創造性評述的基礎，在最接近現有技術的技術方案無法確定的情況下，本院無法認同被訴決定中據此而得出的權利要求1不具備創造性的結論。基于相同的理由，對于被訴決定中有關其他權利要求不具備創造性的結論，本院亦無法認同。
裁判結果
綜上，被訴決定認定有誤，本院依法予以撤銷。被告應在明確最接近現有技術具體內容的情況下，對于本申請是否具備創造性進行重新評述。原告的相關主張成立，本院予以支持。依照《中華人民共和國行政訴訟法》第七十條第二項之規定，本院判決如下：
一、撤銷原中華人民共和國國家知識產權局專利復審委員會作出的第131141號復審決定;
二、被告中華人民共和國國家知識產權局重新作出復審決定。
案件受理費人民幣一百元，由被告中華人民共和國國家知識產權局負擔(于本判決生效之日起七日內交納)。
如不服本判決，原告阿姆布埃克斯股份有限公司可于本判決書送達之日起三十日內，被告中華人民共和國國家知識產權局可于本判決書送達之日起十五日內，向本院提交上訴狀，并按對方當事人人數提交副本，同時交納上訴案件受理費人民幣一百元，上訴于中華人民共和國最高人民法院。
審 判 長 芮松艷
人民陪審員 楊冬菊
人民陪審員 韓 潔
二〇二〇年七月二十二日
法 官 助 理 段重合
技術調查官 張 輝
書 記 員 劉海璇
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