原標題：新冠緊急授權藥paxlovid化合物專利或不屬于輝瑞？
輝瑞公司2021年12月重要產品類專利及與Paxlovid藥物相關專利解讀：本報告提供美國輝瑞公司（PFIZER）2021年12月新公開的重要產品類發明專利，并重點解讀其新近獲得美國FDA緊急使用授權的新冠藥物Paxlovid藥物相關的專利WO2021250648A1.通過分析發現Pardes Biosciences公司授權專利US11124497B1的說明書中已充分公開輝瑞公司該藥物化合物的通式結構及取代基條件。
內容索引
1、輝瑞公司緊急授權使用藥物Paxlovid相關專利深度分析
(1)輝瑞公司3CL蛋白酶抑制劑藥物Paxlovid專利WO2021250648A1解讀
(2)Pardes Biosciences公司與Paxlovid結構相似的化合物專利解讀
(3)南開大學及中國科學院上海藥物研究所公開與Paxlovid結構相似的化合物通式
(4)最近2年抗新冠病毒3CL 蛋白酶抑制劑重要專利列表
2、輝瑞公司12月份公開其他重要產品類專利
美國輝瑞公司在2021年12月份全球范圍共有42件專利獲得公開，其中美國專利10件，WO公開9件，EP公開7件，其他公開國/地區還包括中國、西班牙和印度等。其專利內容主要包括抑制或阻止冠狀病毒的含腈化合物(3CL蛋白酶抑制劑)、IL15變體、GLP1R激動劑、Janus激酶抑制化合物、TL1A抗體治療炎癥性腸病、抗凝血因子XIA的單克隆抗體、BCMA如PF-06863135和抗PD-L1抗體治療癌癥、用于肺炎球菌疫苗的新免疫原性組合物、Lorlatinib Maleate晶型、作為JAK抑制劑的氨基嘧啶基化合物等。
2020-2021年國內外有關3CL蛋白酶抑制劑抗冠狀病毒的專利較多，其中我國在該領域重要申請人包括南開大學及中國科學院上海藥物研究所。
1、輝瑞公司緊急授權使用藥物Paxlovid相關專利深度分析
（1）輝瑞公司3CL蛋白酶抑制劑藥物Paxlovid專利WO2021250648A1解讀
輝瑞公司2021年12月份獲得公開的專利中，最值得關注的1件專利是WO2021250648A1(Nitrile-Containing Antiviral Compounds)，該專利涉及一種可以抑制或阻止冠狀病毒如SARS-CoV-2的復制的含腈化合物，該化合物是一種3CL蛋白酶抑制劑，該件專利共要了4個優先權，均為美國專利，其中最早的優先權日為2020年9月3日的美國專利63/073.982.而該專利公開的化合物保護了輝瑞公司于2021年12月22日獲得美國FDA緊急使用授權(EUA)的口服抗新冠病毒藥物Paxlovid的其中一種主要成分
Nirmatrelvir(PF-07321332)，即化合物(1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-Cyano-2-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl}-6.6-dimethyl-3-[3-methyl-N-(trifluoroacetyl)-L-valyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide(結構式如下圖1所示)：
▲圖1 專利WO2021250648A1中公開的PF-07321332結構及相關信息
在該專利中，權利要求1首先要求保護結構如下圖2所示的含腈的馬庫氏結構化合物。
▲圖2 專利WO2021250648A1中公開的化合物馬庫氏結構
該專利在說明書中公開了與化合物Nirmatrelvir相關的晶型及晶型的固體，以及無定型結構、甲基叔丁基溶劑化物(專利中化合物E62-E66)，并在實施例13中公開了該化合物的制備過程(下圖3)，并公開了其甲基叔丁基溶劑化物的制備過程。同時該專利在權利要求中要求保護的口服計量最大范圍為10mg-1500mg。
▲圖3 專利WO2021250648A1中公開化合物PF-07321332制備過程
輝瑞公司之所以能夠快速開發完成該治療新冠的化合物，是其在2002年SARS爆發時，結合早些科研發現，開始設計SARS冠狀病毒的3CL蛋白酶抑制劑，并得到成藥化合物PF-00835231.但隨后2003年SARS疫情結束，于是輝瑞停止了對該藥物的研發工作。有關該化合物及化合物制備，輝瑞公司于2005年進行專利申請(WO/2005/113580)。2020年新冠爆發，由于新冠病毒與其早期研究的SARS冠狀病毒復制所需的3CL 蛋白酶的序列在蛋白質切割的催化位點100%相同，于是輝瑞在PF-00835231化合物基礎上，進行化合物的優化，通過引入氰基等最終得到滲透性和口服利用度均滿意的化合物PF-07321332.
(2)Pardes Biosciences公司與Paxlovid結構相似的化合物專利解讀
通過檢索3CL蛋白酶抑制劑用于抗病毒專利，發現Pardes Biosciences公司2件獲得授權的專利，申請保護用于抗病毒的蛋白酶如3C-或3CL半胱氨酸蛋白酶抑制劑，專利公開并要求保護如下圖4(US11174231B1.2021年11月16日獲得授權)和下圖5(US11124497B1.2021年9月21日獲得授權)所示結構的化合物。專利最早優先權為2020年4月17日。
▲圖4 Pardes Biosciences公司專利US11174231B1中公開的化合物結構通式
▲圖5 Pardes Biosciences公司專利US11124497B1中公開的化合物結構通式
對比輝瑞開發的藥物PF-07321332的結構，Pardes Biosciences公司授權專利US11124497B1公開的化合物通式及其獨立權利要求1有關可變取代基的描述(圖5)，兩者之間存在很大的結構相似，同時在該專利的說明書中公開了輝瑞公司化合物的通式結構及取代基條件(下圖6);但Pardes Biosciences公司在該專利中公開的700多個具體化合物以及42個化合物制備實施例，并未有與輝瑞該化合物結構一致的化合物。
▲圖6 Pardes Biosciences公司專利US11124497B1中公開的與化合物PF-07321332結構最相似的結構通式及取代基
Pardes Biosciences于2020年初才成立，是一家致力于研究COVID-19藥物治療的生物制藥公司。該公司3CL蛋白酶抑制劑用于抗COVID-19研究成果，很可能得益于其首席科學官Lee Arnold博士，Lee Arnold博士曾任職于輝瑞等制藥企業，通過專利檢索，可以發現，輝瑞公司申請專利中共有102(24個專利族)的發明人包括Lee Arnold，申請時間為1994-2017年，其專利主要雜環化合物、喹啉或嘧啶衍生物。
(3)南開大學及中國科學院上海藥物研究所公開與Paxlovid結構相似的化合物通式
其他與該化合物結構相近的我國重要創新研究主體主要是中國科學院上海藥物研究所和南開大學。
其中中國科學院上海藥物研究所于2015年與德國呂貝克大學生物化學學院合作申請的專利CN201511030933.6公開的化合物結構如下圖7所示，雖然重點在于腸道病毒蛋白酶抑制劑，但在專利中公開了對冠狀病毒(SARS)主蛋白酶具有抑制活性;與復旦大學合作申請的專利CN201810903062.1公開的化合物應用領域用于治療或預防與冠狀病毒相關的疾病或者與埃博拉病毒相關的疾病。
▲圖7 中國科學院上海藥物研究所申請專利中與PF-07321332結構近似的化合物通式
南開大學有關類似結構化合物研究專利較多(如下圖8)，但其化合物主要用于腸病毒71.其主要與清華大學合作。
▲圖8 南開大學申請專利中與PF-07321332結構近似的化合物通式
(4)最近2年抗新冠病毒3CL 蛋白酶抑制劑重要專利列表
通過專利分析，2020-2021年針對新冠病毒進行3CL 蛋白酶抑制劑進行研發的除輝瑞和Pardes Biosciences公司外，還包括中國科學院上海藥物研究所、上海中醫藥大學、上海交通大學、Dompe Farmaceutici、Nlc Pharma Ltd等，其中上述申請人主要專利如下表1所示。
▼表1 2020-2021年抗新冠病毒3CL 蛋白酶抑制研發主要專利列表
2、輝瑞公司12月份公開其他重要產品類專利
輝瑞公司12月份公開其他重要專利包括IL15變體、GLP1R激動劑、Janus激酶抑制化合物等，具體如表2所示。
▼表2 輝瑞公司12月份重要產品類專利信息
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