公知常識性證據的認定——（2020）最高法知行終35號
【裁判要旨】
公知常識性證據通常是指技術詞典、技術手冊、教科書等記載本領域基本技術知識的文獻;技術詞典、技術手冊、教科書之外的文獻是否屬于公知常識性證據，需要結合該文獻的載體形式、內容及其特點、受眾、傳播范圍等因素具體認定。
【關鍵詞】
發明專利申請 駁回復審程序 公知常識 公知常識性證據
【基本案情】
上訴人國家知識產權局與被上訴人江蘇靶標生物醫藥研究所有限公司(以下簡稱靶標公司)、常州南京大學高新技術研究院(以下簡稱南大研究院)發明專利申請駁回復審行政糾紛案中，涉及申請號為201110187700.2、名稱為“一種腫瘤靶向性腫瘤壞死因子相關凋亡配體變體及其應用”的發明專利申請(以下簡稱本申請)。
靶標公司、南大研究院認為，《腫瘤研究前沿》第8卷既不是教科書，也不是技術詞典，僅為相應年度的腫瘤研究領域最新成果合編成卷的綜述性質論文集，不屬于公知常識證據。
國家知識產權局作出的第116649號復審請求審查決定(以下簡稱被訴決定)將之作為公知常識證據，存在錯誤，故向北京知識產權法院(以下簡稱一審法院)提起訴訟。
一審法院認為，《腫瘤研究前沿》第8卷僅為腫瘤醫學研究方面的期刊，國家知識產權局未判定《腫瘤研究前沿》第8卷記載的具體技術知識是否為公知常識，而是直接將《腫瘤研究前沿》第8卷作為公知常識證據使用，存在錯誤。
國家知識產權局不服，向最高人民法院提起上訴，主張《腫瘤研究前沿》第8卷并非期刊，其僅有ISBN書號，而沒有ISSN刊號，被訴決定所引用的《腫瘤研究前沿》第8卷中所涉及的NGR相關技術知識并非前沿進展，而是早已為本領域所熟知的公知常識。
最高人民法院于2020年8月13日判決駁回上訴，維持原判。
【裁判意見】
最高人民法院二審認為，第一，關于公知常識及其證明方法。
首先，相關技術領域公知常識的認定，直接決定了該領域普通技術人員所應具備的技術知識和認知能力，進而對創造性判斷具有重要影響。
因此，對于公知常識的認定應該以確鑿無疑為標準，應該有充分的證據或者理由支持，不應過于隨意化。
一般而言，對于相關技術知識是否屬于公知常識，原則上可以通過技術詞典、技術手冊、教科書等所屬技術領域中的公知常識性證據加以證明;在難以通過技術詞典、技術手冊、教科書等公知常識性證據予以證明的情況下，也可以通過所屬領域的多份非公知常識性證據例如多篇專利文獻、期刊雜志等相互印證以充分證明該技術知識屬于公知常識，但這種證明方式應遵循更嚴格的證明標準。
其次，公知常識性證據是指技術詞典、技術手冊、教科書等記載本領域基本技術知識的文獻。如無相反證據，技術詞典、技術手冊、教科書記載的技術知識可以推定為公知常識。
對于技術詞典、技術手冊、教科書之外的文獻，判斷其是否屬于記載本領域基本技術知識的公知常識性證據，則需要結合該文獻的載體形式、內容及其特點、受眾、傳播范圍等具體認定。
第二，關于涉案《腫瘤研究前沿》第8卷是否屬于公知常識性證據的具體判斷。
首先，從載體形式看，《腫瘤研究前沿》第8卷屬于圖書。
《腫瘤研究前沿》第8卷的圖書在版編目(CIP)顯示其書號為ISBN978-7-81086-559-3.ISBN是國際標準書號的代稱，在我國已使用多年，故應當認定《腫瘤研究前沿》第8卷屬于圖書。一審判決認定其屬于期刊雜志，有失準確，予以糾正。
其次，從內容及其特點看，《腫瘤研究前沿》第8卷雖然屬于圖書，卻并不屬于一般性教科書。
該書序言指出，其盡力以最通俗的語言將目前世界上腫瘤研究的最新進展介紹給同行及相關研究人員，具有專著、綜述、述評、科普讀物等諸種文獻的特點，以包容性、先進性、焦點爭論為特色。
這表明，該書旨在介紹世界腫瘤研究的最新進展，并非講述腫瘤研究領域一般性技術知識，不屬于通常意義上教科書。最后，從受眾、傳播范圍方面看，亦難以認定《腫瘤研究前沿》第8卷屬于教科書。
該書版權頁“內容簡介”記載，“本書可作為相關專業研究人員的參考用書，也可供高校、醫院的相關人員閱讀使用”，同樣表明其并非通常意義上的教科書，而是專業研究人員的參考用書。
此外，本案并未有其他證據表明，該書在相關領域已經成為研究人員的普遍參考用書。
綜合上述因素，可以認定《腫瘤研究前沿》第8卷雖然屬于圖書，但并非通常意義上的教科書，尚不足以認定屬于公知常識性證據。
【
中華人民共和國最高人民法院
行 政 判 決 書
（2020）最高法知行終35號
上訴人（原審被告）：國家知識產權局。住所地：北京市海淀區薊門橋西土城路6號。
法定代表人：申長雨，該局局長。
委托訴訟代理人：陳中偉，女，該局審查員。
委托訴訟代理人：劉亞，女，該局審查員。
被上訴人（原審原告）：江蘇靶標生物醫藥研究所有限公司。住所地：江蘇省常州市武進區常武中路18號常州科教城南京大學常州科技大廈五樓。
法定代表人：許繼紅，該公司總經理。
委托訴訟代理人：張浩，江蘇銀創律師事務所律師。
被上訴人（原審原告）：常州南京大學高新技術研究院。住所地：江蘇省常州市常武中路801號。
法定代表人：陳強，該研究院院長。
委托訴訟代理人：張浩，江蘇銀創律師事務所律師。
委托訴訟代理人：吳俊華，男，該研究院工作人員。
上訴人國家知識產權局因與被上訴人江蘇靶標生物醫藥研究所有限公司(以下簡稱靶標公司)、常州南京大學高新技術研究院(以下簡稱南大研究院)發明專利申請駁回復審行政糾紛一案，不服北京知識產權法院于2019年10月17日作出的(2017)京73行初2193號行政判決(以下簡稱原審判決)，向本院提起上訴。本院于2020年1月13日立案后，依法組成合議庭，并于2020年5月28日對本案進行了詢問，上訴人國家知識產權局的委托訴訟代理人陳中偉、劉亞，被上訴人靶標公司、南大研究院的委托訴訟代理人張浩到庭參加詢問，本案現已審理終結。
國家知識產權局上訴請求：撤銷原審判決、維持第116649號復審請求審查決定(以下簡稱被訴決定)，駁回靶標公司和南大研究院的訴訟請求。具體事實和理由為：(一)原審判決事實認定錯誤。在被訴決定做出之前，《腫瘤研究前沿》第8卷這一份證據已通過《復審通知書》告知靶標公司和南大研究院，并給予了陳述意見的機會。在答復《復審通知書》的意見陳述書中，靶標公司和南大研究院對于《復審通知書》采用《腫瘤研究前沿》第8卷來說明相關公知常識并未提出任何異議。因此，被訴決定的作出符合聽證原則，并沒有違反審查程序。原審判決認為被訴決定引用《腫瘤研究前沿》第8卷作為依據、靶標公司和南大研究院對此并不知情且未對此發表意見，從而認定被訴決定的審理程序違反聽證原則錯誤，事實認定錯誤。(二)原審判決法律適用錯誤。首先，《腫瘤研究前沿》第8卷并非期刊，其僅有書號“ISBN 978-7-81086-559-3”，而沒有ISSN刊號。ISBN(國際標準書號)在我國已于1987年1月1日起正式采用，并作為中國標準書號的主體。ISSN即國際標準刊號，連續出版物中的期刊應使用ISSN編號而不應使用ISBN編號。通常中國標準書號不適用于連續出版物，但對于連續出版物中的年鑒、叢刊除了使用ISSN編號外還分配ISBN編號。《腫瘤研究前沿》第8卷僅有ISBN書號，因此并非期刊雜志，也非年鑒、叢刊，而是圖書。圖書大多是對已發表的科技成果、生產技術知識和經驗通過選擇、比較、核對、組織而成的，內容成熟、定型，論述系統、全面、可靠，但出版周期長，知識新穎性不夠。圖書一般包括專著、叢書、教科書、詞典、手冊、百科全書等。而期刊上刊載的論文大多數是原始文獻，報道速度快、內容新穎。根據目錄及內容編撰方式可以看出，《腫瘤研究前沿》第8卷并非各原始文獻的合集，而是將現有技術經過選擇、加工和整理形成。該書的主編樊代明是中國工程院院士、腫瘤生物學國家重點實驗室主任，是本領域的權威專家。同時編委會涉及幾十名本領域專業人士，書中所載內容可靠。該書版權頁的內容簡介明確指出“本書可作為相關專業研究人員的參考用書，也可供高校、醫院的相關人員閱讀使用”。因此該書可以作為所屬技術領域中的公知常識性證據。其次，醫學屬于知識更新速度相對比較快的領域，并非知識更新速度較為遲緩的領域。被訴決定所引用的《腫瘤研究前沿》第8卷中所涉及的NGR相關技術知識并非前沿進展，而是早已為本領域所熟知的公知常識。現有技術中有多本書籍記載了NGR相關技術知識，二審提交的新證據6-11可以予以證明。由此可見，即使不將《腫瘤研究前沿》第8卷視為公知常識性證據，現有技術中也有多本書籍、多篇文獻可以證明被訴決定所引用的《腫瘤研究前沿》第8卷中所涉及的NGR序列多肽相關技術知識是本領域的公知常識。被訴決定在復審程序中引入涉及NGR序列多肽相關的知識作為公知常識并以《腫瘤研究前沿》第8卷佐證公知常識來評述創造性，適用法律正確。原審判決對此予以否定，存在法律適用錯誤。(三)原審審判程序違法。靶標公司和南大研究院在行政起訴狀中認為《腫瘤研究前沿》第8卷是最新進展性質的綜述文章的合集，這些研究成果太新還沒有成為本領域的公知常識，引用其作為新的對比文件違反審查規則。靶標公司和南大研究院并沒有提及其對此不知情以及被訴決定不符合聽證原則。庭審中，靶標公司和南大研究院也沒有提出對被訴決定引用《腫瘤研究前沿》第8卷為公知常識證據不知情，沒有主張被訴決定違反聽證原則。因此，原審判決對當事人未提及的事項主動認定，審理程序違法。
靶標公司和南大研究院共同答辯稱：(一)《腫瘤研究前沿》第8卷不是公知常識性證據。根據《專利審查指南》的規定，常規的公知常識性證據通常包括技術詞典、技術手冊、教科書等，《腫瘤研究前沿》第8卷是“帶有綜述性質的論文集”，不是公知常識證據。(二)《腫瘤研究前沿》第8卷所記載的內容和觀點不構成公知常識。(三)復審程序違背聽證原則。國家知識產權局在復審通知書中提及將《腫瘤研究前沿》第8卷作出公知常識性證據使用，但靶標公司和南大研究院在意見陳述中反駁了《腫瘤研究前沿》第8卷中記載的觀點，屬于默示否認《腫瘤研究前沿》第8卷作為公知常識性證據使用的合法性。(四)一審程序合法。
靶標公司和南大研究院向原審法院起訴，原審法院于2017年3月30日立案受理。靶標公司和南大研究院起訴請求：撤銷被訴決定，責令國家知識產權局重新作出復審決定。具體事實和理由為：(一)被訴決定事實認定錯誤和審查程序不當。1.對比文件1并沒有“CNGRC”“NGR”的記載，被訴決定基于錯誤理解而認定“對比文件1已經公開了腫瘤靶向性肽CNGRC，即一種帶有環狀結構并含有NGR序列的短肽，并公開了使用諸如5個連續甘氨酸組成的連接肽，其連接肽為2-20個氨基酸殘基”。2.被訴決定引用的證據1《腫瘤研究前沿》第8卷既不是教科書，也不是技術詞典，僅為相應年度的腫瘤研究領域最新成果合編成卷的綜述性質論文集，明顯不屬于公知常識的范疇。被訴決定引用該書作為公知常識證據明顯違反審查規則。(二)涉案申請具有創造性。被訴決定認定涉案申請權利要求1與對比文件3的區別特征正確，但針對權利要求1的創造性分析過程有誤。涉案申請權利要求2具備創造性。基于引用的權利要求1具備創造性，權利要求3-12也具備創造性。(三)涉案申請說明書第[0008]和第[0020]段記載有其他有創造性的技術特征，該技術特征能夠帶來相應的有益效果，而對比文件并未公開，靶標公司和南大研究院可以通過將上述技術特征限定在涉案申請權利要求1或/和權利要求2中以使得其具備創造性。
原審法院認定以下事實：涉案申請系名稱為“一種腫瘤靶向性腫瘤壞死因子相關凋亡配體變體及其應用”的第201110187***.*號發明專利申請，申請日為2011年7月6日，公開日為2013年01月09日，申請人為靶標公司、南大研究院。
2015年1月29日，國家知識產權局作出駁回決定，以涉案申請權利要求1-14請求保護的技術方案不具有創造性為由，駁回了涉案申請。
駁回決定所依據的文本為：申請日2011年07月06日提交的涉案申請說明書摘要，2011年10月10日提交的涉案申請說明書附圖第1-4頁(圖1-圖10)，2013年12月26日提交的涉案申請說明書第1-158段(對應于第1-22頁)、權利要求第1-14項。
駁回決定所依據的對比文件如下：
對比文件1：公開日為2008年4月9日、公開號為CN101157729A的中國發明專利申請公布說明書復印件;該對比文件公開了一種腫瘤壞死因子相關凋亡配體變體融合蛋白，其特征是由ανβ3和ανβ5整合素的配體肽段即含有RGD的多肽、連接肽、腫瘤壞死因子相關凋亡配體構建而成的腫瘤壞死因子相關凋亡配體變體融合蛋白質，其中連接肽為2-20個氨基酸殘基，例如：5個甘氨酸組成的連接肽(公開了權利要求1連接肽的氨基酸組成);對比文件1通過實驗證據證實了腫瘤壞死因子相關凋亡配體變體RGD-L-TRAIL活性的提高是由其ACDCRGDCFC的靶向性獲得的，其表達的蛋白具有正確的空間結構，比以往報道的大腸桿菌表達的TRAIL具有更好的生物活性(參見該對比文件權利要求1以及說明書第11頁最后一段以及14頁第1-2段)。
對比文件3：公開日為2001年9月4日、公開號為US6284236B1的美國專利文獻復印件;該對比文件說明書第10-11欄表明：該對比文件公開了含有NGR的多肽以及含有RGD的多肽可以作為腫瘤靶向性多肽與TRAIL的構建融合蛋白;TRAIL的融合蛋白，通過將TRAIL(即腫瘤壞死因子相關凋亡配體)與腫瘤靶向性的分子構建融合蛋白，合適的腫瘤靶向性肽包括含有NGR的多肽，例如CNGRC(即CD13的配體肽段)，也可以是含有RGD的多肽，并且所述TRAIL可以與Fc片段融合。該對比文件還公開了腫瘤靶向性肽CNGRC，即一種帶有環狀結構并含有NGR序列的短肽。
靶標公司、南大研究院對上述駁回決定不服，于2015年5月13日向國家知識產權局提出了復審請求，提交了修改后的權利要求書全文替換頁(共2頁12項)、說明書第1-22頁、說明書摘要、說明書附圖第1-4頁，與駁回決定針對的文本相比，說明書、說明書摘要、說明書附圖均無實質性修改，權利要求書的修改之處在于：將原權利要求2、4的附加技術特征“其中所述連接肽為1-25個氨基酸殘基”分別限入原權利要求1和3中(對應于修改后的權利要求1、2)，刪除原權利要求2、4.并針對性修改了權利要求的編號和引用關系。
靶標公司、南大研究院認為：1.對比文件3雖然提及了TRAIL可以和含有RGD或NGR的多肽構建融合蛋白，但并沒有相關的實施例證明此論斷是否正確，也沒有相關的描述確定其真的可以實現，將其作為現有技術并不符合審查指南中對現有技術的定義。因此，用對比文件3中公開的內容來評判涉案申請的創造性是否合適值得商榷。2. 對比文件1雖然公開了連接肽在融合蛋白中的應用，但連接肽作用的對象與涉案申請完全不同，對比文件1中連接肽的使用只是個例，并非本領域常見的通用的融合手段，并不能毫無疑問地應用在涉案申請中，RGD肽段的受體avβ3整聯素與NGR肽段的受體CD13.兩者之間無論從分子的大小以及空間結構上都具有非常顯著的差別，RGD肽段所要結合的受體avβ3整聯素的空間結構和NGR肽段所要結合的受體CD13的空間結構完全不同;3.在對比文件3并不能用來作為評判涉案申請的現有技術的基礎上，對比文件1中連接肽的使用更不能作為實現涉案申請的常規技術手段，證據1是涉案申請的申請日(2011年7月6日)之前的實驗數據，其用實驗數據證明用不同長度生物素連接RGD和TRAIL，其活性低于野生型TRAIL，證據2-6也說明連接肽的選擇需要付出創造性勞動。同時，靶標公司、南大研究院提交6份證據，其中：
證據1：Marc Tarrus等，Apoptosis.13(2):225-235.公開日：2008年12月31日;
經形式審查合格，國家知識產權局于2015年06月01日依法受理了該復審請求，并將其轉送至原審查部門進行前置審查。
原審查部門在前置審查意見書中認為：實例1只是證實了通過生物素連接的RGD與TRAIL的融合蛋白其活性不高，這與通過連接肽構建融合蛋白并沒有直接的關系，其也不會對于本領域技術人員使用連接肽來構建融合蛋白起到反向啟示的效果。申請人提供了多篇文章表明不同的融合蛋白有的不需要連接肽或者有的需要特定的連接肽，但是現有技術中使用連接肽來構建融合蛋白通常能夠提高表達特性屬于本領域常規的認知。而且本領域技術人員根據這些文章同樣也容易想到嘗試使用連接肽進行融合蛋白的構建，因而堅持原駁回決定。
2016年8月29日，國家知識產權局向靶標公司、南大研究院發出復審通知書，指出：涉案申請權利要求1請求保護的技術方案與對比文件3公開的內容相比，區別技術特征在于：權利要求1限定了融合蛋白質是通過連接肽將CD13的配體肽與腫瘤壞死因子相關凋亡配體構建而成。權利要求1相對于對比文件3實際解決的技術問題是構建一種帶有連接肽的腫瘤靶向性腫瘤壞死因子相關凋亡配體變體融合蛋白質。對比文件1已經公開了使用諸如5個連續甘氨酸組成的連接肽(與涉案申請實施例1使用的連接肽相同)，并且公開了RGD-L-TRAIL的構建融合蛋白的方式基于靶向肽提供的靶向性而具有提高的活性，含有NGR的多肽以及含有RGD的多肽可以作為腫瘤靶向性多肽與TRAIL的構建融合蛋白。同時，NGR多肽為本領域廣泛使用的具有良好靶向腫瘤細胞的腫瘤靶向性多肽。本領域技術人員有動機通過有限次常規實驗嘗試將NGR多肽替換對比文件1使用的RGD構建新的融合蛋白，并對其靶向和活性相關技術效果有一個理性的預期;因此，權利要求1所要求保護的技術方案不具有突出的實質性特點和顯著的進步，因而不具備創造性。權利要求2-5限定的附加技術特征或被對比文件1、3公開，或屬于本領域常規技術手段，在其引用的權利要求1不具有創造性的情形下，權利要求2-5同樣也不具有創造性。基于類似的理由，權利要求6-12也不具有創造性。
2016年10月10日，靶標公司、南大研究院提交了意見陳述書以及權利要求全文替換頁(共2頁12項)，與復審通知書針對的文本相比，所作修改在于：在原權利要求1和2中分別補入“所述氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸中的任意一種或多種”。此次修改后的涉案申請權利要求書1-3如下：
“1.一種腫瘤靶向性腫瘤壞死因子相關凋亡配體變體，其特征是由CD13的配體肽段、連接肽、腫瘤壞死因子相關凋亡配體構建而成的腫瘤靶向性腫瘤壞死因子相關凋亡配體變體融合蛋白質;其中所述連接肽為1-25個氨基酸殘基，所述氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸中的任意一種或多種。
2.根據權利要求1所述的一種腫瘤靶向性腫瘤壞死因子相關凋亡配體變體，其特征是由一種帶有環狀結構并含有NGR序列的短肽、連接肽、腫瘤壞死因子相關凋亡配體而組成的腫瘤靶向性腫瘤壞死因子相關凋亡配體變體融合蛋白質;其中所述連接肽為1-25個氨基酸殘基，所述氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸中的任意一種或多種。
3.根據權利要求1所述的腫瘤靶向性腫瘤壞死因子相關凋亡配體變體，其中所述的腫瘤壞死因子相關凋亡配體變體是用聚乙二醇、脂肪酸化、重組加上抗體Fc片段或白蛋白等方法修飾的腫瘤壞死因子相關凋亡配體變體。”
靶標公司、南大研究院認為：1.對比文件3中雖然提及RGD多肽和NGR多肽都可作為腫瘤靶向性肽來構建融合蛋白，但并未公開融合蛋白的具體構建方法，使得本領域技術人員無法獲知兩種多肽在構建融合蛋白(特別是設計連接肽)時的難度差異。同時，對比文件3也未比較RGD多肽和NGR多肽各自對應的受體在腫瘤靶向性方面的差異，而“CD13配體具有更好的腫瘤靶向性”這一出乎業內人士意料的結果恰恰是在本案中首次獲得，也從側面反映出新的權利要求1中的技術方案具備創造性;2.NGR多肽與RGD多肽相比，無論在肽鏈長度和空間結構上都要小很多，但是NGR多肽結合的受體CD13卻比RGD多肽的受體整合素(又稱整聯素)αVβ3或αVβ5更大;當NGR多肽與TRAIL融合后必然產生一個“小頭寬肩身體大”的狀態，TRAIL將嚴重影響長度僅為五肽的NGR多肽與受體CD13結合，兩者結合的空間位阻很大，從而導致連接肽設計和篩選的難度很大。只有甄選出特定種類的氨基酸，才不會影響融合蛋白中NGR多肽片段和TRAIL片段的空間結構，也不會影響二者與各自受體的結合，其復雜程度遠遠超出人們的想象，必須付出創造性的勞動才可實現，并非通過有限次數的實驗即可獲知。3.本案在歐洲和日本已獲得授權。
2016年11月25日，國家知識產權局作出被訴決定。被訴決定中認定：
一、審查文本的認定
被訴決定針對的文本為：靶標公司和南大研究院于2015年05月13日提交的涉案申請說明書第1-22頁、說明書摘要、說明書附圖第1-4頁以及2016年10月10日提交的涉案申請權利要求第1-12項。
二、關于創造性
本案中，涉案申請權利要求1請求保護一種腫瘤靶向性腫瘤壞死因子相關凋亡配體變體，其特征是由CD13的配體肽段、連接肽、腫瘤壞死因子相關凋亡配體構建而成的腫瘤靶向性腫瘤壞死因子相關凋亡配體變體融合蛋白質;其中所述連接肽為1-25個氨基酸殘基，所述氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸中的任意一種或多種。
涉案申請權利要求1請求保護的技術方案與對比文件3公開的內容相比，區別技術特征在于：權利要求1限定了融合蛋白質是通過特定長度和特定氨基酸組成的連接肽將CD13的配體肽與腫瘤壞死因子相關凋亡配體構建而成。基于這一區別特征，本領域技術人員能夠確定權利要求1相對于對比文件3實際解決的技術問題是構建一種帶有連接肽的腫瘤靶向性腫瘤壞死因子相關凋亡配體變體融合蛋白質。
針對該區別技術特征，對比文件1已經公開了使用諸如5個連續甘氨酸組成的連接肽(與涉案申請實施例1使用的連接肽相同)，并且公開了RGD-L-TRAIL的構建融合蛋白的方式基于靶向肽提供的靶向性而具有提高的活性。同時，對比文件3公開了含有NGR的多肽以及含有RGD的多肽可以作為腫瘤靶向性多肽與TRAIL的構建融合蛋白。此外，本領域技術人員公知：1998年，Arap等成功篩選到兩條與腫瘤血管特異性結合的，包含了序列為RGD和NGR的多肽，其中NGR多肽的核心氨基酸序列為：CNGRC，能夠與氨肽酶N特異性結合，氨肽酶N是一種在腫瘤細胞和正常細胞表達不同的膜蛋白，可被看作是血管生成的特異性標志，其中NGR與阿霉素、調亡效應蛋白、TNF、INF-γ相連，可以提高療效，減輕毒副反應。例如：將NGR模式小肽與腫瘤壞死因子耦聯，NGR模式小肽明顯地提高了腫瘤壞死因子抑制腫瘤生長的效果(參見公知常識性證據1：《腫瘤研究前沿》，第8卷，第四軍醫大學出版社，公開日：2008年12月，第310頁最后一段到第311頁第一段、第314頁)。由此可見，本領域技術人員在明確NGR多肽為本領域廣泛使用的具有良好靶向腫瘤細胞的腫瘤靶向性多肽的基礎上，為了篩選更好活性的腫瘤靶向性腫瘤壞死因子相關凋亡配體變體融合蛋白，本領域技術人員有動機通過有限次常規實驗嘗試將NGR多肽替換對比文件1使用的RGD構建新的融合蛋白，并對其靶向和活性相關技術效果有一個理性的預期。因此，在對比文件3的基礎上結合對比文件1、本領域公知常識以及本領域常規技術手段得出該權利要求所要求保護的技術方案，對本領域的技術人員來說是顯而易見的，因此權利要求1所要求保護的技術方案不具有突出的實質性特點和顯著的進步，不具備創造性。
涉案申請權利要求2-3對權利要求1作了進一步的限定。對比文件1已經公開了腫瘤靶向性肽CNGRC，即一種帶有環狀結構并含有NGR序列的短肽，并公開了使用諸如5個連續甘氨酸組成的連接肽(相當于公開了氨基酸種類的選擇)，其連接肽為2-20個氨基酸殘基(落在了權利要求2所述1-25的范圍內);此外，對比文件3已經公開了所述TRAIL可以與Fc片段融合修飾腫瘤壞死因子相關凋亡配體變體(參見對比文件3第11欄倒數第1-3段)，而用聚乙二醇、脂肪酸化、重組加上白蛋白等方法修飾的腫瘤壞死因子相關凋亡配體變體也是本領域熟知的為了延長蛋白半衰期、體內穩定性所通常采用的修飾方法。因此，在其引用的權利要求1不具有創造性的情形下，涉案申請權利要求2-3同樣也不具有創造性。另，國家知識產權局針對涉案申請權利要求4-12不具備創造性的問題進行了詳細評述(略)。
基于上述理由，國家知識產權局作出被訴決定：維持其于2015年1月29日對涉案申請作出的駁回決定。
原審庭審中，靶標公司和南大研究院主張《腫瘤研究前沿》第8卷不屬于公知常識證據，被訴決定的審查規則不當。同時，靶標公司和南大研究院明確表示：被訴決定關于對比文件1、3以及《腫瘤研究前沿》第8卷所公開的技術內容、涉案申請權利要求1與對比文件3的區別特征、基于該區別特征涉案申請實際解決的技術問題等相關認定，其不持異議。在《腫瘤研究前沿》第8卷作為公知常識證據并無不當的情況下，靶標公司和南大研究院認可被訴決定關于涉案申請權利要求1不具備創造性的結論。在涉案申請權利要求1不具備創造性的情況下，其認可權利要求2-12不具備創造性。
另，被訴決定引用樊代明主編的《腫瘤研究前沿》第8卷(第四軍醫大學出版社出版發行，2008年12月第1版第1次印刷)作為公識常識證據。該書版權頁的“內容簡介”記載“本書是全面介紹腫瘤研究進展的系列著作—《腫瘤研究前沿》的第8卷，主要介紹細胞內重要的信號分子、小RNA分子與腫瘤發生、發展的關系，重點從這些分子影響腫瘤惡性生物學行為的機制方面進行闡述。本書可作為相關專業研究人員的參考用書，也可供高校、醫院的相關人員閱讀使用”。該書“序”載明，“腫瘤是嚴重危害人類健康及生命的疾病。盡管國內外已投入大量的人力和財力進行研究，發表的論著也有成千上萬，但至今對其病因和發病機制尚不清楚，我國腫瘤在臨床診斷、治療及預防方面也無重大突破”，“《腫瘤研究前沿》將會適應這種需求，結合著者自己的科研成果，將目前世界上腫瘤研究的最新進展盡力以最通俗的語言介紹給同行及相關研究人員”。
上述事實，有經各方當事人庭審質證的被訴決定、當事人提交的證據及當事人陳述等在案佐證。
原審法院認為：根據雙方當事人在訴訟庭審中的訴辯主張，本案的焦點問題僅在于國家知識產權局將《腫瘤研究前沿》第8卷作為公識常識性證據采納，是否違反審查規則。
《專利審查指南》第二部分第八章4.10.2.2規定，審查員在審查意見通知書中引用的本領域的公知常識應當是確鑿的，如果當事人對審查員引用的公知常識提出異議，審查員應當能夠說明理由或提供相應的證據予以證明。通常情況下，國家知識產權局可以依職權認定技術手段是否為公知常識，并可以引入技術詞典、技術手冊、教科書等所屬技術領域中的公知常識性證據。在難以提交公知常識性證據的情況下，也可以提交所屬領域的非公知常識性證據，例如多篇專利文獻、期刊雜志等，只要多篇專利文獻、期刊雜志等能夠證明其記載的技術知識屬于所屬領域的公知常識即可。
本案中，《腫瘤研究前沿》第8卷的出版發行日早于涉案申請的申請日兩年多，但其僅為腫瘤醫學研究方面的期刊雜志，雖然該書版權頁的“內容簡介”記載了“本書可作為相關專業研究人員的參考用書，也可供高校、醫院的相關人員閱讀使用”，但是該書“序”亦明確記載，“《腫瘤研究前沿》將會適應這種需求，結合著者自己的科研成果，將目前世界上腫瘤研究的最新進展盡力以最通俗的語言介紹給同行及相關研究人員”，表明該書著重介紹腫瘤研究的重大進展。在醫學這一知識更新速度較為遲緩的領域，此類期刊雜志并不能當然被視為醫學領域的公知常識證據。只有在多篇專利文獻、期刊雜志等均能夠證明《腫瘤研究前沿》第8卷記載的相關技術知識屬于本領域技術人員知曉的普遍技術知識或慣用技術手段等，該技術知識才可被認定為本領域的公知常識。然而，國家知識產權局并未據此判定《腫瘤研究前沿》第8卷記載的相關技術知識是否為公知常識，而是直接將《腫瘤研究前沿》第8卷作為公知常識證據使用，原審法院對此予以糾正。
國家知識產權局在評述涉案申請權利要求2、3的創造性時，確實存在筆誤，即“對比文件1已經公開了腫瘤靶向性肽CNGRC，即一種帶有環狀結構并含有NGR序列的短肽，并公開了使用諸如5個連續甘氨酸組成的連接肽(相當于公開了氨基酸種類的選擇)”應當為“對比文件3已經公開了腫瘤靶向性肽CNGRC，即一種帶有環狀結構并含有NGR序列的短肽。對比文件1公開了使用諸如5個連續甘氨酸組成的連接肽(相當于公開了氨基酸種類的選擇)”，原審法院予以糾正。
本案系發明專利申請駁回復審行政糾紛，《腫瘤研究前沿》第8卷的出版發行日早于涉案申請的申請日，可以作為涉案申請的對比文件。但是，引用《腫瘤研究前沿》第8卷作為涉案申請的對比文件應當符合聽證原則。國家知識產權局引用《腫瘤研究前沿》第8卷作為被訴決定的依據，靶標公司和南大研究院并不知情且未對此發表意見，故國家知識產權局直接引用《腫瘤研究前沿》第8卷作出被訴決定，審理程序違反了聽證原則。據此，原審法院判決：一、撤銷國家知識產權局作出的第116649號復審請求審查決定;二、國家知識產權局針對靶標公司、南大研究院就第201110187700.2號“一種腫瘤靶向性腫瘤壞死因子相關凋亡配體變體及其應用”發明專利申請提出的復審請求重新作出審查決定。
原審查明的事實屬實，本院予以確認。
國家知識產權局二審中向本院新提交了12份證據。其中，證據1為《青年常用知識手冊》，方舟主編，中國青年出版社，第734-735頁，公開日為2000年2月;證據2為《圖書出版管理手冊》，新聞出版總署圖書出版管理司編，中國法制出版社，第708、712-713頁，公開日為2006年10月;證據3為《信息檢索應用技術》，鐘云萍等主編，北京理工大學出版社，第48頁，公開日為2006年9月，該三份證據用以補充證明《腫瘤研究前沿》第8卷本身并不屬于期刊雜志。證據4為《醫學與人文》，鐘明華等，廣東人民出版社，第154-155頁，公開日為2006年4月;證據5為《臨床醫學信息學》，軍事醫學科學出版社，第443頁，公開日為2002年9月，該兩份證據用以證明醫藥化學領域知識更新速度并不遲緩。證據6為《腫瘤研究前沿》第4卷，樊代明主編，西安交通大學出版社，第267頁，公開日為2004年12月;證據7為《生物學前沿技術在醫學研究中的應用》，馬端主編，復旦大學出版社，第223頁，公開日為2007年9月;證據8為《活性多肽與藥物開發》，王德心著，中國醫藥科技出版社，第341頁，公開日為2008年6月;證據9為高紅偉等，噬菌體展示肽在血管導向治療方面的應用，《生物技術通訊》，第13卷第6期，第462-465頁，公開日為2002年11月;證據10為段紅等，噬菌體展示技術與腫瘤，《國外醫學腫瘤學分冊》，第32卷第9期，第653-656頁，公開日為2005年9月;證據11為吳旭輝，CD13靶向治療研究進展，《癌癥進展雜志》，第4卷第2期，第163-166頁，公開日為2006年3月，以上六份證據用以證明，申請日前公開的多本所屬領域圖書、多篇期刊雜志可以佐證《腫瘤研究前沿》第8卷記載的內容為公知常識。證據12為國家知識產權局于2016年8月29日針對本案復審請求發出的復審通知書，該證據用以證明國家知識產權局在行政程序中已經將權利要求不具備創造性的事實、理由和證據(包括《腫瘤研究前沿》第8卷相關頁)告知靶標公司和南大研究院并給予其陳述意見和/或修改申請文件的機會，但靶標公司和南大研究院在行政程序中并未對《腫瘤研究前沿》第8卷的載體形式以及相關頁所記載的內容提出反對意見。
靶標公司和南大研究院對于上述證據的真實性無異議，對關聯性有異議，認為不能實現國家知識產權局的證明目的。
結合當事人各方的質證意見，對上述證據作如下認定：國家知識產權局在二審程序中提交的新證據可以分為三部分，第一部分是證據1-3.用以反駁原審判決有關《腫瘤研究前沿》第8卷為期刊雜志的認定，補充證明《腫瘤研究前沿》第8卷本身并不屬于期刊雜志。這類證據既是對被訴決定所依據的相關證據的補充證據，又是針對原審判決相關認定的反駁證據，可予接受。第二部分證據是證據4-5.用于反駁原審判決關于醫學屬于知識更新較為遲緩領域的認定，屬于針對原審判決的反駁證據，可予接受。第三部分證據是證據6-11.用以證明申請日前公開的多本所屬領域圖書、多篇期刊雜志可以佐證《腫瘤研究前沿》第8卷記載的相關內容為公知常識。該部分證據應否接受，本院將在論理部分予以分析。第四部分證據是證據12.該證據在一審程序中已經提交，并非二審程序的新證據，且系用于反駁原審判決關于被訴決定違反聽證原則的相關事實認定，可予接受。
結合上述證據及原審相關證據材料，本院另查明如下事實：
靶標公司和南大研究院的原審起訴狀記載：“被訴決定所引用的新的對比文件，《腫瘤研究前沿》，第8卷，第四軍醫大學出版社，公開日：2008年12月，并不屬于公知常識范疇。《腫瘤研究前沿》從2001年開始出版，每年出版1卷，目前已經出版到了第16卷(2016年11月出版)，每年會對這一年來腫瘤研究領域作者(樊代明院士)自己的最新研究成果，以及與此相關的最新成果合編成卷，在本領域該書的每一版實際上是最新進展性質的綜述文章的合集，這些研究成果太新還沒有成為本領域的公知常識。根據《審查指南(2010)》相關規定，在復審程序中，合議組可以引入本技術領域的公知常識進行審查。但是上述《腫瘤研究前沿》既不是教科書，也不是技術詞典，僅僅是帶有綜述性質的論文集，明顯不屬于公知常識的范疇。被訴決定引用上述《腫瘤研究前沿》作為新的對比文件使用明顯違反審查規則。”
國家知識產權局于2016年8月29日作出的《復審通知書》第3頁第16行載明：“參見公知常識性證據1：《腫瘤研究前沿》，第8卷，第四軍醫大學出版社，公開日：2008年12月，第310頁最后一段到第311頁第一段、第314頁。”
樊代明主編的《腫瘤研究前沿》第8卷(第四軍醫大學出版社出版發行，2008年12月第1版第1次印刷)的序言記載：“本書像專著，因為他含有著者的研究成果;它像綜述，因為它介紹世界文獻的最新進展;它像述評，因為它給出著者的觀點及見解;它也像科普讀物，因為它力求以最普通的文字面對讀者。它以包容性、先進性、焦點爭論為特色。這就是它既像什么又不完全是什么的緣故，這就是腫瘤研究的現狀，也就是本書追逐的腫瘤研究的前沿。”《腫瘤研究前沿》第8卷的書號為“ISBN 978-7-81-86-559-3/R·484”，形式上屬于圖書，而非典型的期刊雜志。
《醫學與人文》(鐘明華等，廣東人民出版社，公開日為2006年4月)第154-155頁記載：“臨床醫生評價和選擇文獻存在困難。隨著科學技術的高速發展，知識的更新的速度越來越快。據統計數字顯示，每年知識信息量遞增在10%以上。每年全世界至少發表醫學論文200余萬篇。……顯然，21世界的醫務人員面臨著‘知識爆炸’、知識快速更新和擴容的極大壓力。”《臨床醫學信息學》(軍事醫學科學出版社，公開日為2002年9月)第443頁記載：“醫學文獻有其特點：……四是知識更新快，文獻半衰期縮短，老化周期加快。”
本院認為，綜合當事人的上訴理由及答辯情況，本案主要爭議焦點問題為：被訴決定以《腫瘤研究前沿》第8卷作為公知常識性證據評述涉案申請的創造性是否正確;國家知識產權局提交的新證據是否應予接受及其證明力;國家知識產權局作出被訴決定是否違反聽證原則;原審判決是否存在程序違法。對此，分析如下：
(一)關于被訴決定以《腫瘤研究前沿》第8卷作為公知常識性證據評述涉案申請的創造性是否正確
國家知識產權局上訴認為，《腫瘤研究前沿》第8卷并非期刊，而是圖書，該書版權頁的內容簡介明確指出其可作為相關專業研究人員的參考用書，也可供高校、醫院的相關人員閱讀使用，故可以作為所屬技術領域中的公知常識性證據。可以作為所屬技術領域中的公知常識性證據。對此，本院分析如下：
第一，關于公知常識及其證明方法。首先，相關技術領域公知常識的認定，直接決定了該領域普通技術人員所應具備的技術知識和認知能力，進而對創造性判斷具有重要影響。因此，對于公知常識的認定應該以確鑿無疑為標準，應該有充分的證據或者理由支持，不應過于隨意化。一般而言，對于相關技術知識是否屬于公知常識，原則上可以通過技術詞典、技術手冊、教科書等所屬技術領域中的公知常識性證據加以證明；在難以通過技術詞典、技術手冊、教科書等公知常識性證據予以證明的情況下，也可以通過所屬領域的多份非公知常識性證據例如多篇專利文獻、期刊雜志等相互印證以充分證明該技術知識屬于公知常識，但這種證明方式應遵循更嚴格的證明標準。
其次，公知常識性證據是指技術詞典、技術手冊、教科書等記載本領域基本技術知識的文獻。如無相反證據，技術詞典、技術手冊、教科書記載的技術知識可以推定為公知常識。對于技術詞典、技術手冊、教科書之外的文獻，判斷其是否屬于記載本領域基本技術知識的公知常識性證據，則需要結合該文獻的載體形式、內容及其特點、受眾、傳播范圍等具體認定。
第二，關于涉案《腫瘤研究前沿》第8卷是否屬于公知常識性證據的具體判斷。首先，從載體形式看，《腫瘤研究前沿》第8卷屬于圖書。《腫瘤研究前沿》第8卷的圖書在版編目(CIP)顯示其書號為ISBN 978-7-81086-559-3.ISBN是國際標準書號的代稱，在我國已使用多年，故應當認定《腫瘤研究前沿》第8卷屬于圖書。原審判決認定其屬于期刊雜志，有失準確，本院予以糾正。其次，從內容及其特點看，《腫瘤研究前沿》第8卷雖然屬于圖書，卻并不屬于一般性教科書。該書序言指出，其盡力以最通俗的語言將目前世界上腫瘤研究的最新進展介紹給同行及相關研究人員，具有專著、綜述、述評、科普讀物等諸種文獻的特點，以包容性、先進性、焦點爭論為特色。這表明，該書旨在介紹世界腫瘤研究的最新進展，并非講述腫瘤研究領域一般性技術知識，不屬于通常意義上教科書。
最后，從受眾、傳播范圍方面看，亦難以認定《腫瘤研究前沿》第8卷屬于教科書。該書版權頁“內容簡介”記載，“本書可作為相關專業研究人員的參考用書，也可供高校、醫院的相關人員閱讀使用”，同樣表明其并非通常意義上的教科書，而是專業研究人員的參考用書。此外，本案并未有其他證據表明，該書在相關領域已經成為研究人員的普遍參考用書。
綜合上述因素，可以認定《腫瘤研究前沿》第8卷雖然屬于圖書，但并非通常意義上的教科書，尚不足以認定屬于公知常識性證據。被訴決定以《腫瘤研究前沿》第8卷作為公知常識性證據予以使用，依據不足。國家知識產權局關于《腫瘤研究前沿》第8卷可以作為所屬技術領域中的公知常識性證據的上訴理由不能成立，不予支持。
(二)關于國家知識產權局提交的用于證明公知常識的新證據是否應予接受及其證明力
國家知識產權局上訴認為，《腫瘤研究前沿》第8卷中所涉及的NGR序列多肽相關技術知識并非前沿進展，現有技術中有多本書籍記載了NGR序列多肽相關技術知識，該技術知識屬于本領域所熟知的公知常識，并提交了新證據6-11予以佐證。對此，本院分析如下：第一，關于新證據6-11是否可予接受。首先，新證據6-11本質上變更了被訴決定的認定理由和依據。被訴決定系將《腫瘤研究前沿》第8卷認定為所屬技術領域中類似于教科書的公知常識性證據，并因此將涉案NGR序列多肽相關技術知識認定為公知常識。國家知識產權局二審提交的新證據6-11系涉案申請公開日前的圖書、期刊論文，其意在通過多份現有技術文獻相互印證的方式證明涉案NGR序列多肽相關技術知識屬于公知常識。這一證明方式本質上并非補充證明被訴決定的理由和依據，而是實際變更了被訴決定的認定理由和邏輯。其次，靶標公司和南大研究院在原審起訴時已經對涉案NGR序列多肽相關技術知識屬于公知常識提出質疑。國家知識產權局在原審中并未提供新證據，在二審程序中才予提交且并未給出合理解釋。再次，由于國家知識產權局在二審中才提出上述新證據，靶標公司和南大研究院在一審中無法對此發表意見，原審法院對此亦未予以審理。最后，即便本院不予接受上述新證據，國家知識產權局重新作出復審決定時，仍可引入上述新證據并在聽取靶標公司和南大研究院的意見后作出決定。綜合考慮新證據6-11的證明對象、提交時機以及維護申請人正當程序利益等因素，本院對新證據6-11不予接受。第二，關于新證據6-11的證明力及能否實現其證明目的。因本院對新證據6-11不予接受，對于其證明力及能否實現國家知識產權局的證明目的不予評述。
(三)關于國家知識產權局作出被訴決定是否違反聽證原則
國家知識產權局上訴認為，被訴決定作出之前，《腫瘤研究前沿》第8卷這一證據已通過《復審通知書》告知靶標公司和南大研究院，并給予其陳述意見的機會，靶標公司和南大研究院對此未提出異議，原審法院認定靶標公司和南大研究院對被訴決定引用《腫瘤研究前沿》第8卷作為依據并不知情且被訴決定違反聽證原則，認定事實錯誤。對此，本院認為，在專利申請駁回復審過程中，原則上國家知識產權局可以依職權認定相關技術手段是否屬于公知常識，但應當提供相應的證據予以證明或者說明理由，并應該給予相對人表達意見之機會。根據本院查明的事實，國家知識產權局在2016年8月29日的《復審通知書》中已經指明《腫瘤研究前沿》第8卷系公知常識性證據。因此，在被訴決定做出之前，《腫瘤研究前沿》第8卷這一證據已通過《復審通知書》告知靶標公司和南大研究院，并給予了其陳述意見的機會。靶標公司和南大研究院對于《復審通知書》引用《腫瘤研究前沿》第8卷相關內容未提出異議，但在原審法院2018年7月11日的庭審中對此提出了意見。綜合上述過程來看，國家知識產權局在作出被訴決定前，已經將作為決定依據之一的《腫瘤研究前沿》第8卷告知了靶標公司和南大研究院并給予了其發表意見的機會。原審判決認定靶標公司和南大研究院對被訴決定引用《腫瘤研究前沿》第8卷作為依據不知情，認定事實確有錯誤，本院予以糾正。國家知識產權局的這一上訴理由成立，被訴決定并未違反聽證原則。
(四)關于原審判決是否存在程序違法
國家知識產權局上訴認為，靶標公司和南大研究院在原審中并未提及其對被訴決定引用《腫瘤研究前沿》第8卷為公知常識證據不知情以及被訴決定因此違反聽證原則，原審法院對當事人未提及的事項主動認定屬于程序違法。對此，本院認為，人民法院對被訴決定的審查是依職權進行的全面審查，不受當事人具體理由的嚴格限制。只要當事人對被訴決定提起撤銷之訴，則人民法院在審理中如發現被訴決定的作出存在嚴重程序違法事項時，可以依法主動調查并裁判。本案中，原審法院在調查事實時錯誤認定靶標公司和南大研究院對被訴決定引用《腫瘤研究前沿》第8卷作為依據并不知情，并據此認定被訴決定違反聽證原則，并不構成審判程序違法。當然，前已述及，原審法院對此存在事實認定錯誤，被訴決定并未違反聽證原則。
綜上，原審判決認定靶標公司和南大研究院對被訴決定引用《腫瘤研究前沿》第8卷作為依據并不知情、被訴決定違反聽證原則，屬于認定事實錯誤，應予糾正。但是，原審判決關于被訴決定直接將《腫瘤研究前沿》第8卷作為公知常識性證據予以使用、證據不足的認定正確，判令被訴決定應予撤銷的判決結果正確。本院在糾正原審判決錯誤認定的基礎上，維持其判決結果。國家知識產權局的部分上訴理由成立，但不影響本案判決結果。依照《中華人民共和國行政訴訟法》第八十九條第一款第一項之規定，判決如下：
駁回上訴，維持原判。
二審案件受理費人民幣100元，由國家知識產權局負擔50元，江蘇靶標生物醫藥研究所有限公司、常州南京大學高新技術研究院負擔50元。
本判決為終審判決。
審 判 長 朱 理
審 判 員 原曉爽
審 判 員 傅 蕾
二O二O年八月十三日
法 官 助 理 劉清啟
書 記 員 張 華
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