淺析疫苗歐盟GMP附錄15確認與驗證
淺析疫苗歐盟GMP附錄15確認與驗證
2014年2月6日歐盟委員會發布了歐盟藥品生產管理規范（EU GMP）附錄15—確認與驗證草案[1]，該版本與2001年9月頒布的確認與驗證[2]初始版本（以下簡稱老版附錄15）有著顯著的不同。該草案公開征求意見于2014年5月結束，收到包括澳大利亞質量授權委員會AQPA、國際制藥工程協會ISPE等權威機構的諸多建議。與此同時，中國食品藥品監督管理總局于2014年6月17日再次發布2010版GMP附錄確認與驗證征求意見稿[3]，其引用新版附錄15草案相關內容和理念，但整體看來仍與老版附錄15接近。
EU GMP附錄15確認與驗證[4]修訂版（以下簡稱新版附錄15）終于2015年3月30日頒布，生效日期為2015年10月1日。同年5月26日，中國食品藥品監督管理總局也頒布了GMP附錄確認與驗證[5]（以下簡稱中國確認與驗證），要求從2015年12月1日開始施行。
新版附錄15相對于老版本的主要變化有：
參考EUGMP修訂版第Ⅰ部分“人用和獸用藥品良好生產管理規范”[6]、EU GMP附錄11“計算機化系統”[7]，引入國際人用藥品注冊技術要求協調會議ICH已正式頒布的制藥開發（Q8）[8]、質量風險管理（Q9）[9]、制藥質量體系（Q10）[10]、原料藥開發與生產（Q11）[11]。
在設備/系統確認流程中，首次將用戶需求說明URS、工廠驗收測試FAT、現場驗收測試SAT納入其中，作為確認的一部分。
工藝驗證參考歐盟藥品管理局EMA工藝驗證指南 [12,15]，采用持續的、生命周期方法；清潔驗證可接受標準基于毒理學評價，毒理學評價參考EMA共線設施生產不同產品用于風險識別的健康暴露限度設定指南[13]。
增加運輸驗證、包裝驗證、分析方法驗證相關內容。
本文就新版附錄15與老版附錄15以及中國確認與驗證之間的不同要求進行簡要分析。
新版附錄15與2001版對比淺析
新版附錄15從原來的11頁增加到16頁，目錄對比如下表1所示：
表1 新版附錄15與老版附錄15目錄對比表
新版附錄15草
老版附錄15
原則
原則
總則
無
確認與驗證的組織與計劃（8條）
驗證計劃（4條）
包括驗證主計劃的文件編制（10條）
文件（3條）
設備、廠房設施與公用工程確認階段（14條）
確認（10條）
已建立（使用中）設施、系統和設備的確認（1條）
再確認（2條）
再驗證（2條）
工藝驗證（32條）
工藝驗證（16條）
運輸驗證（4條）
無
包裝驗證（2條）
無
公用工程確認（3條）
無
分析方法驗證（3條）
無
清潔驗證（15條）
清潔驗證（7條）
變更控制（7條）
變更控制（1條）
術語表（25條）
術語表（15條）
新版附錄15解決了確認與驗證活動和產品/工藝相結合的問題，要求將質量風險管理方式應用于藥品的整個生命周期，并通過風險評估方法確定驗證與確認的范圍和程度。用于藥品生產的計算機化系統按照EU GMP附錄11進行驗證，并考慮ICH Q8、Q9、Q10、Q11的相關概念和指導。若可以確保第三方資源經過論證并能充分保證對數據獲取過程進行全程控制，可以采用第三方提供的研究數據。該條款很好地適應了當前制藥行業的發展趨勢。以下從組織與計劃、文件編制、設備、廠房設施和公用系統確認階段、工藝驗證、清潔驗證以及其它方面對新版附錄15與老版附錄15進行簡要分析。
1.1
組織與計劃
在驗證主計劃方面，新版附錄15新增要求單獨匯總現場設施、系統、設備、工藝以及確認與驗證的狀態，并增加并更控制和偏差管理、可接受標準制定的依據。此外，還提出確認與驗證策略，術語“再驗證”（revalidation）不再確認與驗證法規中出現。新版附錄15再次提到確認與驗證活動應采用質量風險管理方式，由于在項目階段或商業生產期間產生的變更而獲得的知識和理解，應再次進行風險評估，并記錄風險評估的方法。新版附錄15章的題目由“驗證計劃”變為“確認與驗證的組織與計劃”。確認與驗證活動需考慮設備、工藝和產品的生命周期，并按照批準的驗證標準操作規程對驗證人員進行培訓。驗證人員組織機構按照制藥質量體系確定，并進行適當的監督。
新版附錄15還強調，為了確保所獲得數據的可信性，應對確認與驗證活動進行適當的檢查。
1.2
文件編制
新版附錄15強調良好文件管理規范在驗證生命周期中對知識管理的重要性。所有的驗證文件根據制藥質量體系的要求進行批準和授權。對于復雜的驗證項目，需明確文件之間的內在關系。在驗證方案中明確關鍵系統、屬性和參數及其可接受標準。確認方案可以組合在一起，如安裝確認IQ和運行確認OQ。如果驗證方案由第三方提供，生產企業在批準驗證方案之前需確認方案與公司規程的適用性和符合性。
對于已批準方案的任何變更作為偏差進行記錄，并進行科學評估。超出可接受標準的結果作為偏差進行處理和調查，并在報告中討論其對驗證的影響。
關于驗證報告編寫的要求，修訂版沒有發生根本性變化。但新版附錄15不再要求參考確認/驗證方案編寫驗證報告，而是要求審核、記錄驗證的結果，并與可接受標準進行對比。
新版附錄15對驗證步驟放行的要求變得更加靈活，既可以是驗證報告批準的一部分，也可以是單獨的總結文件。進行下一步驟的批準條件有了新的規定：某些驗收標準或偏差尚未完全處理，但有文件評估其對下一個活動沒有重要影響，就可以批準進入驗證的下一階段。
1.3
設備、設施、公用工程和系統的確認階段
新版附錄15將編寫用戶需求說明URS作為確認與驗證活動的個步驟。在本階段應構建藥品質量所需要素并將GMP風險降到低。URS是整個驗證生命周期的參考準則。
設計確認DQ是確認活動的第二個步驟，本部分沒有太多的變化，僅增加在該階段確認用戶需求說明URS。新版附錄15新增工廠驗收測試FAT和現場驗收測試SAT。當整合新的或復雜技術的設備，在供應商交付之前，應進行FAT。如果經過適當的論證，并且不受運輸過程的影響，文件審核和部分測試可以在FAT進行而無需再次進行。在FAT無法進行的測試，應在SAT進行確認。
安裝確認IQ幾乎沒有變化，僅新增“確認按照預定標準正確安裝”。運行確認OQ，根據設備復雜性，可與IQ合并為安裝/運行確認IOQ。性能確認，在某些情況下性能確認PQ可以與運行確認或工藝驗證一同進行。新版附錄15新增要求性能確認應在“壞條件批量”進行、取樣頻率應經過論證。運行（正在使用中）設施、系統和設備的確認已被刪除。
1.4
工藝驗證
工藝驗證一章變化特別大，保留了前瞻性驗證和同步驗證概念，取消了回顧性驗證和再驗證概念，增加了傳統工藝驗證[12]、持續工藝確認、混合方法（即傳統工藝驗證和持續工藝確認）和生命周期進行中的工藝驗證四個概念。此外，特別強調工藝驗證要求的內容應與現行歐洲藥品管理局EMA的工藝驗證指南[12,14]一同使用。
新版附錄15對工藝驗證范圍進行了重新定義，其涵蓋新工藝的初始驗證、后續改進工藝驗證、場地轉移和進行中的工藝驗證。對于新產品工藝驗證，其應包括所有上市的規格和生產場地；同一產品從一個生產場地轉移到另一個生產場地或同一場地生產不同產品，當存在包括以前驗證內容的知識，驗證批次數量可以通過歸類方法（bracketing approach）適當減少。對于老產品生產場地轉移，生產工藝與控制應符合上市授權，并符合當前對該產品類型所期望的許可標準，如果需要的話，可能需要提交上市授權變更。
關于工藝驗證批量，通常與商業化規模生產批量一致，也可以采用其它批量，但需要經過論證。新版附錄15要求所有產品在開發階段的工藝資料應可在生產現場查閱，并將其作為驗證活動的基礎。在進行工藝驗證批次生產前應對關鍵原輔料和包裝材料供應商進行審計，否則應按照質量風險管理原則進行論證并記錄。如果使用設計空間[8]，則作為設計空間論證的基礎工藝知識特別重要，數字模型開發的知識應用來確認工藝受控狀態。工藝驗證生產批次可放行銷售，但需預先規定，且應確保產品符合藥品生產管理規范、驗證驗收標準、連續工藝驗證標準和上市授權。
當出現對患者利益存在很大風險的情況時，可能接受使用同步驗證的工藝驗證方法，但進行同步驗證的決定必須經過論證，在驗證主計劃中記錄，并由授權人員批準。如果已經采用同步驗證的方式，應有足夠的數據支持產品均一性的結論并且符合規定的可接受標準。驗證結果和結論應正式記錄，質量授權人認證該批次產品前應收到該文件。
傳統工藝驗證是在日常生產條件下生產若干批次產品以確認其重現性。工藝驗證批次和取樣數量基于質量風險管理的原則，建立允許的正常變化范圍和趨勢，并提供足夠的數據進行評估。在不違反以上原則的基礎上，新版附錄15接受連續三個批次的工藝驗證，但需要后續批次獲得的數據進行補充，這些后續批次作為持續工藝驗證活動的一部分。
關于工藝驗證方案，新版附錄15與老版附錄15區別不大，但增加了關鍵質量屬性和關鍵工藝參數及其可接受標準信息，并應記錄驗證過程中將被調查和監測的其它非關鍵質量屬性或工藝參數及其理由；要求進行中間工藝控制，說明選擇控制的工藝參數的原因。
持續工藝驗證內容參考EMA工藝驗證指南[12]，使用持續工藝驗證方法的前提是該產品采用質量源于設計 [8]方法開發、并已科學建立高度保證質量的日常工藝控制。需規定工藝驗證體系，物料屬性、關鍵質量屬性、關鍵工藝參數應基于科學的控制策略確認產品實現[10]，可使用過程分析技術PAT和多變量統計工藝控制MSPC作為控制策略的工具，同時企業應確定并論證證明高保證水平所需的批次數量，在該水平下，工藝能始終如一地交付優質產品。
若從生產經驗和歷史數據可以獲得大量產品和工藝的知識和理解，可采用傳統工藝驗證方式和持續工藝驗證混合方法。EMA工藝驗證指南[12]要求在申報文件上提供使用混合方法的論證并明確在哪個生產步驟采用混合方法。
生命周期進行中的工藝驗證，又稱為“連續工藝驗證”，是規范工藝驗證后對工藝性能的監測，確保在產品生命周期中生產工藝維持在受控狀態，其與美國FDA《工藝驗證指南：一般原則和規范》[14]的要求一致。由于在產品生命周期的任何時間點對工藝的理解水平和工藝性能可能發生變化，應對進行中的工藝驗證的范圍和頻率進行定期審核和修改。同樣地，持續工藝驗證應按照已經批準的方案實施，并編寫相應報告記錄獲得的結果。隨著時間的推移，需要考慮變更的積累以及任何額外措施的需求，如增加取樣。如果產品生命周期中單次變更或連續積累的變更可能會影響工藝的驗證狀態，則應考慮使用持續工藝驗證。繼新版附錄15草案頒布之后，于2014年2月27日EMA頒布工藝驗證指南，其更名《成品工藝驗證指南——將要提交給藥政機構的信息和數據》[15]，其引用了新版附錄15草案術語，如將“連續工藝驗證”改為“進行中的工藝驗證”，使兩者的術語高度一致，該指南于2014年8月27日生效。
1.5
清潔驗證
新版附錄15對清潔驗證中的一些問題進行了規范，如設備分組，近幾年這個做法已經成為制藥行業的標準。目視檢查清潔，僅此一項作為標準不可接受，目前行業接受的可接受標準一般是1/1000劑量和10ppm。
可能需要在每個批次完成后通過進行中的驗證（ongoing verificaiton）進行清潔驗證，同時需要評估從驗證中獲得的數據足以支持設備達到清潔這一結論。這與歐盟委員會于2014年8月13日頒布的EU GMP部分第五章“生產”[6]關于交叉污染的預防措施相一致。
清潔驗證需考慮自動化程度，如果使用自動化過程，應對公用工程操作范圍進行確認。新版附錄15要求對人工清潔進行風險評估確定影響清潔效果的可變因素，并對辨識的可變因素，采用差情況進行清潔驗證。而當前行業的做法是對所有的清潔驗證進行風險評估。
關于產品殘留限度，附錄15草案要求基于毒理評價確定產品的日允許暴露量PDE[13]，對選定的PDE數值需進行論證。但是，新版附錄15終定稿不再體現PDE，而是直接引用EMA共線設施生產不同產品用于風險識別的健康暴露限度設定指南[13]，并注解不適用的情況：如大分子和多肽在極端pH和/或高溫條件下會發生降解和變性，從而失去藥物活性，這種情況就不適合進行毒性評估；另外如果測量特性的產品殘留不現實，那么可以選擇測試其它代表性參數如總有機碳TOC和電導率等。同時，應確認所有使用的清潔劑能夠被清除。可接受標準還應考慮工藝設備鏈中多個設備的潛在積累影響。
新版附錄15要求考慮設備清潔前存放時間（即臟設備保持時間）和設備清潔后到使用前時間（即潔凈設備保持時間）。進行階段性生產，考慮同品種不同批次之間的簡單清潔，并考慮階段性生產的大時間間隔和批次數量，并進行清潔驗證。
清潔驗證采用壞情況產品，對壞情況的選擇進行論證并評估新產品對生產場地的影響。壞情況的選擇需考慮溶解性、可清潔性、毒性和效價強度。
新版附錄15還對取樣位置、取樣位置選擇原理進行規范，雖然這早已成為制藥行業的標準。在清潔的后階段根據取樣位置進行擦拭取樣、淋洗取樣或其它方法，取樣方法的回收率應符合要求，從法規上對取樣方法和回收率進行了規定。
關于清潔驗證次數，其基于風險評估確定。對于研究用藥或不經常生產的產品，可能需要在每個批次完成后通過清潔確認，當前行業通常的做法就是驗證清潔工藝性能。如果清潔驗證證明無效或不適合某些設備，那么應使用專用設備。
1.6
其它方面
新版附錄15增加了運輸驗證、包裝驗證、公用工程驗證、分析方法驗證相關內容，對再確認和變更控制進行修訂，新增了部分術語。
在運輸驗證一章中，新版附錄15要求按照上市授權MA、產品質量標準文件或生產企業規定的運輸條件對成品藥、研究用藥品、半成品和樣品進行運輸。影響運輸驗證的因素廣泛，如運輸路線、季節變化、溫度、濕度、震動、處理、運輸延遲、數據記錄儀故障、產品敏感性等，應進行風險評估。
因包裝、設備工藝參數變化可能影響包裝的完整性及其功能，故要求對內包裝工藝進行驗證，需確定如溫度、機械速度、密封壓力等關鍵部件參數或其它因素。
新版附錄15將公用工程確認單獨列出，要求按照新版附錄15第三章的確認步驟對公用工程進行確認。確認的周期和范圍應能反映季節變化及其預期用途。同樣要求對公用工程系統進行風險評估以降低故障風險。
在分析方法驗證方面，新版附錄15未涉及中間產品或終成品的分析方法，僅要求對在確認、驗證或清潔過程中所使用的分析方法進行驗證，并需規定適當的檢測限和定量限，可參考EU GMP部分第六“質量控制”[6]相關內容。產品微生物檢測方法和潔凈室表面微生物檢測方法均應經過驗證，確保檢測的產品和消毒劑不影響結果。
關于再確認，新版附錄15采用術語“再確認”，而老版附錄15則使用術語“再驗證”。新版附錄15要求按照一定的頻率對廠房設施、公用工程、系統、設備進行評價，確保其處于控制狀態。當需要額外的再確認并在指定的時間周期內實施，需對周期進行論證并確定評價標準，同時評估變更的可能性。對于如設備清潔的人工過程，應在論證的周期內確保過程持續有效。
新版附錄15要求變更過程應在制藥質量體系中進行管理，且強調變更過程是技術管理的重要組成部分。對在產品生命周期可能影響產品質量或重現性的原輔料、產品組分、工藝、設備、廠房、產品限度、生產或檢測方法、批量、設計空間的計劃內變更或其它變更，應書面確定即將采取的措施。如果采用設計空間，應按照在上市授權中已經注冊的設計空間考慮變更對設計空間的影響，以及是否需要藥政機構進行評估。采用質量風險管理評價計劃內變更，以確定對產品質量、制藥質量體系、記錄、法規狀態、校準、維護及其它系統的潛在影響，從而避免非預期的結果，并為必要的工藝驗證或再確認做準備。變更應經過授權批準。實施變更后，應對變更的有效性進行評價，確認已經成功進行變更。
與老版附錄15相比，新版附錄15增加14個新術語，包括分類方式、生命周期、連續工藝驗證、進行中的工藝驗證、控制策略、產品實現、關鍵工藝參數、質量源于設計、關鍵質量屬性、模擬產品、設計空間、控制狀態、知識管理、傳統方法。
小結
EU GMP附錄15確認與驗證相比其原始版本，整合了當前國際藥品管理方面很多熱點，如質量風險管理、知識管理、制藥質量體系、產品生命周期、設計空間、質量源于設計等理念，在工藝驗證和清潔驗證方面也有新的要求和規范。中國2010版GMP確認與驗證充分參考了EU GMP新版附錄15，順應了制藥行業發展需求，與國際主流進一步接軌。
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