技術(shù)效果如何影響藥品創(chuàng)造性評判？
涉案專利“丁苯酞環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合物及其制備方法和用途”(專利號：ZL02123000.5)涉及我國腦血管病領(lǐng)域第一個擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的I類創(chuàng)新藥物“丁苯酞”，其適應(yīng)癥為缺血性腦卒中(即腦梗死)。專利權(quán)人為石藥集團中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司、石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司。丁苯酞本身呈油性，因此化合物本身只能制備為膠囊劑口服給藥，起效較慢。涉案專利中，使用具有空腔結(jié)構(gòu)的羥丙基-β-環(huán)糊精包合丁苯酞，很大程度上提高了丁苯酞的水溶性，從而制備出丁苯酞氯化鈉注射液，通過靜脈給藥使其能夠快速抵達人體腦部，重構(gòu)血液微循環(huán)，廣泛用于救治急性缺血性腦卒中病患。
2010年，丁苯酞氯化鈉注射液被評為中國“十大重磅處方藥新品種”之首;2013年“十二五”重大科技專項丁苯酞氯化鈉注射液Ⅳ期臨床試驗項目取得了突破性的進展，并榮獲“國家戰(zhàn)略性創(chuàng)新產(chǎn)品”獎項;2014年，恩必普藥業(yè)也因丁苯酞產(chǎn)業(yè)項目獲得中國工業(yè)大獎。2023年，丁苯酞系列藥品的銷售額已經(jīng)超過70億元，其中注射劑銷售額約為47.4億元。
針對涉案專利，專利權(quán)人在2018年的確權(quán)程序中對其權(quán)利要求的保護范圍進行了限縮，將用于包合丁苯酞的物質(zhì)具體限定為羥丙基-β-環(huán)糊精。
本案中，無效請求人提起無效請求的理由為全部權(quán)利要求不具備創(chuàng)造性，國家知識產(chǎn)權(quán)局經(jīng)審理，作出第43478號無效宣告請求審查決定，維持該專利權(quán)有效。
涉案專利的權(quán)利要求1保護一種丁苯酞環(huán)糊精衍生物包合物，其特征在于：含有丁苯酞和環(huán)糊精衍生物，丁苯酞與環(huán)糊精衍生物的分子摩爾比為1:1-10;環(huán)糊精衍生物為羥丙基-β-環(huán)糊精。
本案焦點集中在創(chuàng)造性的判斷，請求人共使用了3組證據(jù)。在第一組證據(jù)使用方式中，最接近的現(xiàn)有技術(shù)是證據(jù)1.
證據(jù)1公開了芹菜甲素(即丁苯酞)具有廣譜抗驚作用，證據(jù)1還公開了芹菜甲素在制備預(yù)防和治療腦缺血引起的疾病，尤其是缺血性腦神經(jīng)元損傷和壞死的藥物中的應(yīng)用。涉案專利權(quán)利要求1與證據(jù)1相比，區(qū)別在于：證據(jù)1未公開丁苯酞由羥丙基-β-環(huán)糊精包合;證據(jù)1未公開丁苯酞和環(huán)糊精衍生物二者分子摩爾比為1:1-10.
根據(jù)涉案專利說明書的記載，無論是治療因腦缺血引起的各類疾病，還是治療血栓，都無一例外地需要所使用的藥物制劑具有快速釋放、迅速達到治療效果的目的，采用靜脈滴注是臨床上對于急性病癥的最常用方法，由于丁苯酞呈油性，只能將其簡單地制成軟膠囊供口服使用，因此將丁苯酞制成注射劑，必須首先解決其不溶于水的問題。涉案專利通過環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物對丁苯酞的包合作用，來提高丁苯酞的水溶性，解決了丁苯酞水溶性低，不能直接用于注射劑型的欠缺，經(jīng)測定在25℃時，丁苯酞羥丙基-β-環(huán)糊精包合物在水中的溶解度達924mg/100ml。可見，基于上述區(qū)別，權(quán)利要求1實際解決的技術(shù)問題是提供一種改善丁苯酞水溶性的包合物。
請求人主張，大量證據(jù)表明，羥丙基-β-環(huán)糊精或類似的環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物可以用來包合多種藥物，解決藥物水溶性差的技術(shù)問題，因此本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)這些證據(jù)給出的技術(shù)啟示能夠想到使用羥丙基-β-環(huán)糊精包合丁苯酞，從而得到涉案專利的包合物。對此，合議組分別考察了這些證據(jù)，由于篇幅限制，僅以證據(jù)2和證據(jù)4為例來展開討論。
證據(jù)2涉及“藥物的溶解性可以通過轉(zhuǎn)化為無定形態(tài)或通過以環(huán)糊精包合而得到改善”的技術(shù)內(nèi)容，其要解決的技術(shù)問題是獲得穩(wěn)定的無定形態(tài)藥物，有效阻止藥物結(jié)晶。證據(jù)2給出了34種藥物通過羥丙基-β-環(huán)糊精等環(huán)糊精衍生物增溶效果的數(shù)據(jù)，其中包合后的藥物溶解度最大為238mg/ml，最小為0.2mg/ml，相差1000多倍，而且不同藥物包合前后溶解度的變化情況也差異巨大，增溶作用從增加不到1倍到增加到三個數(shù)量級不等，增溶效果參差不齊。而且，這34種藥物絕大多數(shù)為固體形態(tài)，在結(jié)構(gòu)上與丁苯酞也并不相近。
請求人認為，924mg/100ml的溶解度在證據(jù)2的記載當(dāng)中不算是增溶倍數(shù)很高的技術(shù)效果，因而這一技術(shù)效果并沒有達到預(yù)料不到的程度，對此，合議組認為，對于不同的藥物而言，其溶解度增加程度的意義和價值是各不相同的，而這種意義和價值，取決于藥物、劑型的醫(yī)學(xué)價值，能夠治療疾病的嚴重程度，是否具有其它可替代藥物，以及增溶后藥物使用的安全性等諸多方面的因素。對于丁苯酞而言，這種程度的溶解度的增加，直接為將丁苯酞制備成靜脈給藥的針劑劑型提供了可能性，對于臨床治療而言，醫(yī)學(xué)價值巨大。
證據(jù)4公開了環(huán)糊精對幾種藥物溶解度和穩(wěn)定性的研究，請求人認為其具體公開的環(huán)糊精包合阿司匹林中阿司匹林的結(jié)構(gòu)與丁苯酞相近，對此，合議組認為，丁苯酞的結(jié)構(gòu)中，在苯環(huán)旁并有一個內(nèi)酯環(huán)，該內(nèi)酯環(huán)上還有一個丁基取代基，而阿司匹林的結(jié)構(gòu)中，只有一個苯環(huán)，沒有其它的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，此外，苯環(huán)上還帶有一個羧基和一個乙羰氧基，這兩個化合物在結(jié)構(gòu)上存在明顯的差異，一個環(huán)和兩個環(huán)的空間結(jié)構(gòu)就有所不同，而且是否帶有羧基導(dǎo)致化合物的拉電子性能、形成氫鍵的能力也會有差異，因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員不會得出這兩個化合物結(jié)構(gòu)相近的結(jié)論。此外，證據(jù)4明確記載了“表3列出了一些CD(即環(huán)糊精)對藥物的增溶作用。CD對難溶性藥物在水溶液中的增溶作用與所用的CD及被增溶的藥物分子的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)有關(guān)。要預(yù)測某一CD分子對一種藥物的增溶作用的程度是困難的，至今只有一些經(jīng)驗性的認識”。可見，證據(jù)4記載的技術(shù)信息也印證了丁苯酞增溶之后的效果是難以預(yù)測的。
本案涉及醫(yī)藥領(lǐng)域創(chuàng)造性的判斷，在該領(lǐng)域中，如何站位本領(lǐng)域技術(shù)人員，客觀評價技術(shù)效果是尤為重要的工作。本案中，合議組對技術(shù)效果的考量分為三個方面：一是關(guān)于技術(shù)效果的可預(yù)期程度。在專利權(quán)人提交的反證9《藥劑學(xué)》這本教材當(dāng)中，有一個關(guān)于“注射液”的章節(jié)，其中記載了對于不溶或難溶于水或在溶液中不穩(wěn)定的藥物，常用乙醇、甘油等非水溶劑制備注射液。此外，該書還記載了作為注射液的增溶劑是吐溫20等表面活性劑。可見，在本領(lǐng)域技術(shù)人員欲將丁苯酞制備成注射液時，有多種可選的技術(shù)路線，并非直接就聚焦于環(huán)糊精輔料上。此外，如上所述，請求人提交的證據(jù)當(dāng)中不同藥物被增溶后效果參差不齊，差異巨大，因此丁苯酞被包合之后的效果難以預(yù)測。二是關(guān)于技術(shù)效果的醫(yī)學(xué)價值。這是最為核心、最為關(guān)鍵的判斷因素。本案當(dāng)中，合議組了解到，急性腦梗患者發(fā)病后，有半數(shù)患者的吞咽功能都會受到影響，在這種情形下，口服藥不僅存在起效慢的問題，更嚴峻的是無法順利完成給藥的問題。這更加凸顯了丁苯酞增溶后制備成注射液直接靜脈給藥的醫(yī)學(xué)價值。三是關(guān)于商業(yè)上的成功。專利權(quán)人主張其獲得了商業(yè)上的成功，合議組認為，醫(yī)藥領(lǐng)域關(guān)乎社會公眾的生命健康，能夠在這一領(lǐng)域獲得商業(yè)上的成功，其背后需要有過硬的治療效果作為支撐，所以商業(yè)上的成功實際是對上述第二點醫(yī)學(xué)價值的直接印證。
綜上，在本案進行技術(shù)效果的判斷過程中，合議組深挖證據(jù)背后的技術(shù)信息，在雙方證據(jù)碰撞交互的過程中對技術(shù)進行梳理歸納，客觀評價，最終認為藥物領(lǐng)域中優(yōu)良助劑的出現(xiàn)僅僅提供了制備優(yōu)良制劑的可能性，不能將這種可能性直接等同于確定性。而涉案專利提供了一種確定且效果優(yōu)異的丁苯肽包合物的技術(shù)方案，它所相應(yīng)的產(chǎn)品在臨床上有著巨大的醫(yī)學(xué)價值，已廣泛用于救治急性腦梗病患。此外，本案屬于改進型發(fā)明，其技術(shù)著力點的選擇恰到好處，成功突破了技術(shù)壁壘，為已知藥物的使用提供了更便捷、更高效的使用途徑，不僅推動了技術(shù)的發(fā)展，也為企業(yè)帶來了高收益，其高價值專利形成的創(chuàng)新思路也值得醫(yī)化創(chuàng)新主體借鑒。
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