2021年1月，ISO更新了關于樣品制備和參照材料的10993-12標準。ISO 10993-12的主要變化包括與ISO 10993-18(器械材料的化學表征)中的定義相統一，并對包括極限浸提在內的浸提程序進行了更詳細的解釋。樣品制備過程中最值得注意的變化是，醫療器械的非患者接觸部分現在應該被物理地排除在浸提之外，或者非患者接觸部分的表面積應該從浸提率的計算中排除。
另一個重要變化是強調由不同組織暴露時間的部件組成的器械。具有不同組織暴露的部件應分別浸提和測試。對于組織暴露時間超過24小時的器械，建議浸提時間為72小時，包括專門用于細胞毒性測試。較短的浸提時間(如24小時)可能不足以獲得包括較長時間暴露后釋放的化學物質的浸提物。
最后，新指南更新了參照材料(RM)的選項(如陽性和陰性對照)。實驗室有責任選擇適當的RM，并使其符合適用的生物反應的要求。
樣品制備參數
更新的主要重點是將用于生物學測試的樣品制備建議與用于化學表征的樣品制備建議明確分開(后者在ISO 10993-18:2020中描述)。因此，ISO 10993-12:2021現在明確指出，它主要是根據ISO 10993系列的一個或多個部分，為在生物學測試系統中進行醫療器械測試的樣品制備和參照材料的選擇定義了要求和提供了指導。
第10.3.1節中建議的樣品制備參數基本沒有變化。唯一增加的是強調在細胞毒性試驗中主要使用有限接觸器械的條件[(37±1)℃，(24±2)小時]。還進一步澄清了浸提長時間/長期接觸的器械的問題。它指出，對于這些類型的醫療器械，"建議細胞毒性測試的浸提時間為72小時，因為24小時的浸提可能不足以獲得代表器械使用24小時后釋放的化學物質的浸提液。然而，如果有關于長時間或長期接觸組織的器械的數據，證明24小時的浸提足以釋放器械中的可浸提物/可瀝濾物，并且將浸提時間延長到72小時不會導致器械中釋放更多的化學物質，那么24小時的浸提就足夠了(extraction times of 72 h are recommended for cytotoxicity testing because extraction for 24 h may not be sufficient to obtain an extract that represents the chemicals released beyond 24 h of device use. However, if there are data available for the prolonged or long-term tissue-contacting devices which demonstrate that 24 h extraction is sufficient to release extractables/leachables from the device and extending the extraction time to 72 h does not result in release of additional chemicals from the device, the 24 h extraction is sufficient)。"
雖然建議的樣品制備條件沒有重大變化或修訂，但確實感覺到標準的意圖有了轉變。這一轉變是為了鼓勵制造商考慮被評估的具體器械，在使用的材料方面什么是合理的，以及在生物學測試設置中應考慮的相關臨床使用條件。這來自于這樣一個事實，即醫療器械本身以及它們所使用的材料正變得越來越復雜，所以標準的評估方法可能不相關或不可行。通常用于生物學測試的浸提的主要目的是為了獲得一個測試樣本，預計至少與臨床使用的條件一樣具有侵蝕性。
例如，新的ISO 10993-12:2021強調，通常建議使用極性和非極性浸提工具進行浸提。然而，"在某些器械的特定情況下，只用一種浸提工具進行浸提可能是合適的，無論是極性的還是非極性的 (in some device specific circumstances, it may be appropriate to extract in only one extraction vehicle, either polar or non-polar 10.3.5 )"，例如，只預裝了生理鹽水的注射器將只與生理鹽水/極性溶劑接觸，沒有其他液體。此外，還包括一個關于溶劑兼容性的聲明，以強調："選定的溶劑不應損害(例如，嚴重腫脹、微粒生成和降解)醫療材料或器械。(Selected solvents should not compromise (e.g., severe swelling, particulate generation and degradation) the medical material or devices 10.3.10)"
復雜材料
此外，關于如何處理可吸收材料和含有此類材料的醫療器械的額外指導，現在也包括在更新的標準中。它提供了一些在測試這些類型的器械時需要的額外考慮，如定義適當的溫度(基于材料的熱屬性和相關的臨床使用條件)，在浸提過程中對pH值或滲透壓的潛在影響等。該指南明確指出："對于這些材料，基于10.3制備的浸提物可能會出現滲透壓或pH值的變化，而這些變化可能不適合于測試系統。在生物相容性測試之前對浸提物進行的任何調整都應該是合理的(For these materials, the extracts prepared based on 10.3 may have changes either in osmolarities or in the pH that may not be appropriate for the test system to be dosed. Any adjustment applied to the extracts prior to biocompatibility testing should be justified)" 。提供了具體指導文件的參考，如ISO 10993-3(遺傳毒性)、ISO 10993-6(植入)、ISO 10993-13(可降解聚合物)、ISO 10993-14(可降解陶瓷)、ISO 10993-15(可降解金屬和合金)、ISO 10993-18(化學表征)和ISO/TS 37137-1(可吸收醫療器械)。它還建議，"對于有可能存在有毒降解物和殘留物的可吸收材料，應考慮對中間產品進行測試 (For absorbable materials that could potentially have toxic degradants and residuals, testing of intermediate products should be considered )"。或者，如果有理由的話，對器械進行完全溶解也是合適的;但是，"應謹慎行事，因為器械完全溶解會給后續的生物學測試帶來挑戰(例如，如果粘度增加，難以用完整的測試浸提物對動物進行加料，在滲透壓增加或pH值變化的情況下，難以解釋體外細胞測試失敗數據)(caution should be taken since complete device dissolution can create challenges for subsequent biological testing (e.g., difficulty in dosing animals with neat test extract if viscosity is increased, difficulty in interpreting in vitro cell-based test failure data in case of increased osmolality or pH change))。" 標準還指出，如果對可吸收裝置進行測試，并且 "如果產生的溶液包含材料的所有成分，則不需要第二個載體 (if the resulting solution contains all the constituents of the material, a second vehicle would not be needed.)"。同樣，還為原位聚合材料提供了額外的指導，用于制備代表預期臨床使用條件的測試樣品，以提供關于固化過程中聚合物中反應成分的潛在毒性的信息。標準中提到了納米顆粒和ISO 10993-22;然而，由于它們的性質各不相同，在ISO 10993-12中除了提到應參考標準(ISO 10993-22)以獲得更多信息外，沒有包含更多具體信息。
樣品準備
樣品準備步驟的其他關鍵部分是要使用的浸提比率，以及在測試樣品的表面積計算中具體可以和應該包括什么。如果可能的話，測試樣品中應該只包括與患者/用戶接觸的部分。該標準強調，"如果可能的話，醫療器械的非患者接觸部分應從測試樣品的浸提中排除，或者在計算浸提率時排除表面積 (Non-patient contacting portions of the medical device should, if possible, be excluded either physically from test sample extracts or by exclusion of the surface area in the calculation of the extraction ratio)。" 從之前的標準修訂中可以看出，在確定樣品制備的浸提率時，表面積仍然是優于樣品重量的參數，除非表面積無法定義，或者基于重量的方法被證明是較差(worse case)的情況。另外，我們在樣品制備過程中面臨的另一個典型問題是，當一個器械有各種不同厚度的部件時。在這種情況下，是使用標準的3 cm2/mL還是更嚴格的6 cm2/mL更合適?ISO 10993-12中的表1現在建議，如果醫療器械包括多個厚度不同的組織接觸部件，解決這個問題的方法是根據該部件最薄的材料層來確定比率，這將是最壞的情況。
參照材料（reference material， RM）的更新
新的指南更新了關于參照材料(陽性和陰性對照)的選項。現在，實驗室可以根據自己的方便來選擇參照材料，并對參照材料進行生物學方面的鑒定。
總之，新版本的變化并不全面，但是，在進行生物先測試之前，始終需要與監管機構進行協商，以確保測試被監管機構接受。
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