產(chǎn)品FDA認證怎么應對工廠審查，需要準備什么？
一些進口商認為他們不受FDA的監(jiān)管，因為他們把生產(chǎn)外包給了國外的工廠。你可能會問自己，F(xiàn)DA檢查我的國外設(shè)施的可能性有多大？
結(jié)果發(fā)現(xiàn)幾率比你想象的要高得多。
中國制藥廠從2011年到2016年，F(xiàn)DA檢查的數(shù)據(jù)增長了66%。美國食品及藥物管理局(FDA)將在未來五年內(nèi)，按照2011年“食品安全現(xiàn)代化法案”(FoodSecurity現(xiàn)代化法案)的規(guī)定，每年將其外國食品大多數(shù)國家依靠良好的生產(chǎn)實踐(GMP)條例來保護消費者免受不安全的產(chǎn)品。
像美國食品和藥物管理局(FDA)這樣的監(jiān)管機構(gòu)過去主要關(guān)注國內(nèi)GMP的遵守和執(zhí)行，但是，隨著進口商越來越多地向國外采購產(chǎn)品，F(xiàn)DA在國外的檢查數(shù)量也在增加。
進口商仍然首當其沖的后果，發(fā)現(xiàn)違反FDA檢查他們的外國供應商的設(shè)施。
不要冒險遵守GMP，確保FDA在所有供應商的設(shè)備上做好檢查準備，這不僅會幫助你為FDA的正式檢查做好準備，它還將幫助您保護您的客戶免受潛在的不安全產(chǎn)品。
4種類型的食品和藥物要做好檢查準備
確保FDA檢查就緒的第一步是讓自己熟悉各種類型的檢查。FDA進行四種不同類型的檢查，以確保受監(jiān)管的設(shè)施符合GMP要求，F(xiàn)DA根據(jù)不同的標準發(fā)起每一項。
1.首次產(chǎn)品申請的預先審批檢查
預批準檢驗(PAI)評估制造工廠的生產(chǎn)能力.PAI尋求確定工廠是否能夠充分制造它申請銷售的產(chǎn)品。
任何在下列申請中首次命名的制造廠，均須接受預先批準的檢查：
1.新藥應用(NDA)和縮寫新藥應用(ANDA)
2.生物許可證申請(BLA)
3.醫(yī)療器械市場前批準申請(PMA)
4.新動物藥物應用(NADA)和縮寫新動物藥物應用(Anada)
FDA將遠程審查該設(shè)施的應用，并在檢查前驗證設(shè)計和制造過程是否符合GMP規(guī)定的要求。
督察會建議或反對FDA批準基于PAI結(jié)果的應用程序。未經(jīng)FDA批準，不得在美國市場合法銷售相關(guān)產(chǎn)品。
這個三大目標PAI包括：
1.評估 為商業(yè)制造做好準備*確定工廠的質(zhì)量體系是否旨在實現(xiàn)對設(shè)施和商業(yè)制造業(yè)務的充分控制。
2.評估 符合應用程序*核實制劑、制造或加工方法以及現(xiàn)場分析方法與應用程序中所述方法的一致性。
3.數(shù)據(jù)完整性審計*驗證申請中提交的原始數(shù)據(jù)(硬拷貝或電子數(shù)據(jù))。
與例行檢查一樣，制造商將收到任何在PAI期間觀察到的違規(guī)行為的通知。表格483。簽發(fā)483表格是FDA向公司通報違規(guī)和促使采取行動的主要方式。
如果供應商未能通過預先批準的檢驗，F(xiàn)DA將發(fā)布“官方行動指示”結(jié)果。這樣，制造商就不能合法地在美國銷售產(chǎn)品，除非后續(xù)檢查或評估驗證適當糾正措施的執(zhí)行情況。
2.產(chǎn)品專屬性，批準后檢查
某些設(shè)施的管理人員可能需要在通過PAI后為后批準或后市場檢查做好準備。
批準后檢查是針對具體產(chǎn)品的，目的是評估設(shè)施的各個方面：
可能在預先批準的檢查中還沒有準備好。
是確保質(zhì)量的關(guān)鍵
FDA通常會批準后檢查在批準市場前申請后的八到十二個月。這是在產(chǎn)品進入市場后發(fā)生的。
對于醫(yī)療器械，批準后的檢查是FDA第一次有機會驗證醫(yī)療設(shè)備報告(MDR)的要求。
在批準后的檢查過程中，檢查員通常關(guān)注的是處理驗證和更改控制。控制不當?shù)淖兓鶗е滦阅軉栴}，投訴和服務維修。
3.以系統(tǒng)為基礎(chǔ)的例行檢查
所有設(shè)施，無論產(chǎn)品類型或地點，必須保持FDA的檢查準備例行檢查。
例行檢查，也稱為監(jiān)督檢查，通常每兩年進行一次，法律要求FDA每兩年檢查一次II類和III類醫(yī)療器械。
GMP法規(guī)可以而且確實經(jīng)常改變以反映當前的監(jiān)管環(huán)境。例行檢查確保工廠保持符合現(xiàn)行的良好生產(chǎn)慣例(CGMP)條例。
例行檢查分為兩類：
全面/全面檢查：
四個子系統(tǒng)的檢查。當你從未經(jīng)歷過這種檢查時，你可以期待這種檢查。
簡化檢查：
檢查兩個子系統(tǒng)。在您之前進行了完全檢查之后，您可以期待這種類型的檢查，而不存在遵從性問題。
對制藥設(shè)施的全面或簡化檢查總是包括對質(zhì)量體系的檢查。對于醫(yī)療器械，檢查將始終包括糾正和預防行動(CAPA)系統(tǒng)。醫(yī)療設(shè)備檢查也跟隨質(zhì)量體系檢驗技術(shù)(QSIT)
美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)對供應商設(shè)施的每個區(qū)域進行每一次檢查都是不切實際的。
所以FDA通常會簡略檢查當一家公司有“令人滿意的CGMP遵守記錄，沒有重大召回，或產(chǎn)品缺陷或警報事件，或自上次檢查以來公司的生產(chǎn)概況幾乎沒有變化”。
但是，如果該設(shè)施有“出入合規(guī)的歷史”，檢查員可能會進行全面檢查。因此，如果供應商過去違反GMP規(guī)定，即使通過了最后一次檢查，他們也更有可能面臨全面的檢查。
檢查人員通常會為隨后的每一次簡短檢查選擇不同的子系統(tǒng)。
4.對過去或涉嫌違反行為采取后續(xù)行動的原因檢查
FDA對先前的違規(guī)行為和(或)指控進行有原因的檢查.
有兩種原因檢查：
在fda采取管制行動后，進行后續(xù)的合規(guī)檢查，以驗證糾正措施。
針對特定事件、報告或信息進行的檢查
FDA可以通過以下途徑了解某一設(shè)施的GMP遵守問題：
1.樣本分析結(jié)果
2.在先前視察期間提出的意見
3.產(chǎn)品召回或市場退出
4.消費者或雇員投訴
5.不良反應報告
6.涉嫌欺詐
與報告的問題有關(guān)的檢查總是不事先通知，而且往往沒有腳本。因此，除了保持符合現(xiàn)行規(guī)定外，沒有任何方法可以保證FDA對這類檢查做好檢查準備。
由于原因的檢查是針對已確定的或可疑的質(zhì)量問題。如果適用，檢查員將試圖跟蹤問題的根本原因，以幫助為工廠管理提供適當?shù)募m正措施。
FDA檢查準備就緒：您是否處于高風險狀態(tài)？
越來越多的外國工廠申請FDA批準在美國銷售。在2012年之前，沒有法律規(guī)定FDA應該多久檢查一次國外設(shè)施。
這隨著食品和藥品管理局安全和創(chuàng)新法(FDASIA)。FDASIA取消了對外國和國內(nèi)設(shè)施檢查頻率的任何區(qū)分。相反，它要求FDA采取一種基于風險的方法來確定檢查頻率.
FDA官員現(xiàn)在根據(jù)風險來確定檢查頻率和檢查設(shè)施的優(yōu)先順序。他們試圖首先解決公共健康風險最高的網(wǎng)站。他們還可能監(jiān)測召回數(shù)據(jù)，以確定與頻繁或嚴重召回相關(guān)的產(chǎn)品和設(shè)施。
有幾個風險因素，F(xiàn)DA用來確定現(xiàn)場風險。一些重要的問題包括：
1.產(chǎn)品固有風險-有些產(chǎn)品可能具有固有的特性，質(zhì)量上的缺陷會比其他產(chǎn)品對公共衛(wèi)生產(chǎn)生更大的不利影響。
2.市場新穎性-最近向市場推出的產(chǎn)品往往會帶來更大的風險。
3.復雜性-產(chǎn)品或其相關(guān)制造過程的更復雜可能需要更大的監(jiān)督。
4.設(shè)施檢查記錄-任何先前的檢查結(jié)果、GMP遵守情況記錄和以前的檢查頻率都可以顯示風險。
5.根據(jù)這些風險因素，F(xiàn)DA對每個設(shè)施的檢查準備程度將有所不同。有些設(shè)施比其他設(shè)施更需要為視察做準備。
FDA認為哪些產(chǎn)品“高風險”？
醫(yī)療器械檢查的風險因素是基于設(shè)備分類的，第三類設(shè)備的優(yōu)先級最高，第一類設(shè)備的優(yōu)先級最低。
然而，fda仍可能會在存在明顯的健康危害的情況下，優(yōu)先考慮第一類設(shè)施進行“因由”檢查。“軟件驅(qū)動而那些快速發(fā)展的技術(shù)變革“也可能得到更高的優(yōu)先考慮。
高危食品包括以下產(chǎn)品：
空氣包裝產(chǎn)品
酸化低酸罐頭食品
海鮮
果凍烘焙產(chǎn)品
乳制品
水果蔬菜
香料
殼蛋
嬰兒配方奶粉
醫(yī)療食品
FDA還優(yōu)先檢查那些生產(chǎn)藥品或設(shè)備的設(shè)施，這些設(shè)備供不應求，或者是極其重要的或拯救生命的。
FDA工廠檢查前會發(fā)生什么？
一旦您熟悉了各種類型的FDA檢查，它有助于了解檢查之前、期間和之后的過程，外國和國內(nèi)檢查的一個重要區(qū)別是事先通知了工廠。
FDA官員不需要在檢查前通知國內(nèi)設(shè)施，但他們總是在檢查前向外國供應商發(fā)出通知。
FDA通過電子郵件、傳真或郵政郵件與被選擇進行國外檢查的設(shè)施進行聯(lián)系，并與設(shè)施代表合作安排檢查的適當時間。
除非有某些例外，F(xiàn)DA不會提供檢查清單。對于計劃中的檢查路徑，無論是國內(nèi)還是國外的檢查。工廠管理人員應作好檢查準備，以涵蓋任何和所有工廠系統(tǒng)(相關(guān): 7工廠系統(tǒng)您的GMP審核清單應包括).
拒絕讓FDA進入一個設(shè)施的全部或部分幾乎總是導致管制行動和強制執(zhí)行。
在fda檢查期間，在工廠里會有什么期望？
一次典型的FDA檢查通常需要一到三天，這取決于檢查范圍和現(xiàn)場調(diào)查結(jié)果。可能還需要一個由兩名或兩名以上視察員組成的小組進行更長時間的檢查。
FDA檢驗小組將在檢查開始前與工廠管理層和相關(guān)人員舉行“開幕會議”。這次會議的目的是向制造商通報檢查的目的和范圍。
視察隊在評估工廠時與工廠代表討論調(diào)查結(jié)果。在整個檢查過程中，應該有知識淵博的人員回答問題。
工廠應準備好所有相關(guān)文件供檢驗員使用。現(xiàn)有的一些重要文件包括：
1.設(shè)備校準和維修報告
2.對生產(chǎn)失敗根源的內(nèi)部調(diào)查
3.過程驗證報告
4.生產(chǎn)和過程控制報告
5.偏差報告
6.內(nèi)部審計報告
7.產(chǎn)品數(shù)據(jù)統(tǒng)計評價
8.航運記錄
9.CAPA程序
10.產(chǎn)品召回和拒絕報告
11.客戶投訴檔案
12.人員資格
13.培訓程序
檢查人員可在檢驗過程中收集產(chǎn)品、原材料、在制品和標簽的樣品，以便進行測試和分析。他們還可以根據(jù)需要對設(shè)施、產(chǎn)品或記錄進行拍照，以記錄違規(guī)行為。
利用閉幕會議的優(yōu)勢
你也可以期待在檢查結(jié)束時舉行一次“閉幕式會議”，討論在現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)的觀察或違規(guī)行為。檢查專員將在閉幕會議上審查兩類條件和做法：
可以改進的
被檢查人員認為是可懲罰的違法行為
這次事后檢查會議使工廠代表有機會提出問題.這也是一個機會，公開討論調(diào)查結(jié)果，并找出任何不準確的結(jié)果，最后確定。
cloSING會議是供應商在FDA官員發(fā)布檢驗結(jié)果之前對問題進行爭議或修正的最后機會。
檢驗結(jié)束后的期望是什么？
FDA檢查員如果在檢查過程中發(fā)現(xiàn)有違規(guī)行為，請在閉幕會上向工廠發(fā)出483份表格。.
表格483包含在視察期間提出的意見清單。審查員將在閉幕式上向供應商傳達并解釋這些意見。但是，表格483并不代表FDA對該設(shè)施GMP遵守情況的最終確定。
FDA將發(fā)布編制檢查報告(EIR)檢查后30天內(nèi)。EIR反映了FDA對工廠GMP符合性的官方確定。
檢查結(jié)果可能要求工廠采取額外行動，具體取決于檢查過程中發(fā)現(xiàn)的問題：
1.未表明采取行動*如果沒有觀察到違反情況。
2.自愿行動*如果發(fā)現(xiàn)違規(guī)行為，但這些問題不能成為采取進一步管制行動的理由。在這種情況下，提高GMP的依從性是自愿的。
3.官方行動*如果在現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)的違規(guī)行為需要進一步的行政制裁和強制性糾正行動。
如何回應表格483及警告信？
雖然沒有法律要求，但483的接受者應在15個工作日內(nèi)書面答復FDA，以避免采取進一步的管制行動。
如果該公司未能對483作出回應，F(xiàn)DA幾乎總是會發(fā)出警告信。.
FDA在發(fā)現(xiàn)嚴重違規(guī)行為時發(fā)出警告信，或者公司對483的反應不夠。該公司被要求在15天內(nèi)回復警告信。
一封警告信可作為進一步加強監(jiān)管的依據(jù)，包括進口警報、產(chǎn)品扣押和禁令。FDA在其網(wǎng)站上發(fā)布了483表格和警告信，以保護消費者。
最佳做法回復483或警告信包括：
1.記下每一項，不管列出了多少次觀察，逐字重述問題，以確保清晰。
2.表示同意FDA的調(diào)查結(jié)果并要求采取行動，在檢查的閉幕式中，而不是在檢查結(jié)束后，驗證FDA檢查結(jié)果的準確性。
3.創(chuàng)建CAPA計劃并提供糾正的時間表。
4.要求任何澄清需要FDA所要求的以確保GMP的遵守。
期望在你的供應商的工廠進行一次重新檢查，以驗證你的CAPA計劃的執(zhí)行情況。
FDA有權(quán)為任何所需的再檢查收取每小時的費用。這個2018年費用國內(nèi)設(shè)施每小時248美元，外國設(shè)施每小時285美元。確保FDA檢查就緒，可以輕松地為您的業(yè)務節(jié)省數(shù)千美元。
結(jié)語
不要等到FDA檢查后才能發(fā)現(xiàn)和解決你們生產(chǎn)工廠的GMP合規(guī)問題。
隨著越來越多的外國工廠申請生產(chǎn)FDA法規(guī)所涵蓋的產(chǎn)品，為您的供應鏈做好檢驗準備是至關(guān)重要的。確保FDA做好檢查準備和適當遵守美國法律通常需要大量的時間和努力。
第三方GMP預審核是確定供應商設(shè)施中GMP法規(guī)失效的一種方法.有了這些結(jié)果，您可以與您的供應商合作，制定和實施CAPA計劃，以確保在FDA正式檢查之前遵守GMP。
雖然外國工廠的檢查是預先宣布的，但直到最后一分鐘，合規(guī)就會導致不合格的檢查和一系列后果。
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